Quand la multithérapie est-elle devenue une multithérapie ?

La thérapie antirétrovirale est utilisée pour traiter le VIH et comprend une combinaison de médicaments qui bloquent différentes étapes du cycle de réplication du virus. Ce faisant, le virus peut être supprimé à des niveaux indétectables où il peut causer peu de dommages au corps.

L’efficacité de la thérapie antirétrovirale combinée a été rapportée pour la première fois par des chercheurs en 1996 lors de la Conférence internationale sur le sida à Vancouver, qui ont surnommé l’approche HAART (thérapie antirétrovirale hautement active).

Aujourd’hui, le terme HAART est moins couramment utilisé et a été largement supplanté dans la littérature médicale par le terme simplifié ART (thérapie antirétrovirale). Le changement de terminologie ne se limite pas à la sémantique ; cela reflète un changement dans les objectifs et les avantages du traitement du VIH et un pas en avant par rapport à ce qu’impliquait historiquement le HAART.

Avant la multithérapie

Lorsque les premiers cas de VIH ont été identifiés aux États-Unis en 1982, les scientifiques se sont précipités pour trouver des moyens de traiter un virus sans précédent dans la médecine moderne.

Il faudra cinq ans avant que le premier médicament antirétroviral, appelé AZT (zidovudine), soit approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en mars 1987.Cela a fourni au public la première assurance que la maladie, largement considérée comme une condamnation à mort, pourrait un jour être contrôlée.

Le développement rapide de la résistance aux médicaments a rendu le médicament de plus en plus inutile, tandis que ses effets toxiques ont souvent laissé les utilisateurs avec une anémie grave, des problèmes de foie et d’autres complications intolérables.

Trois autres médicaments ont été approuvés entre 1991 et 1994 – Hivid (ddC, zalcitabine), Videx (ddI, didanosine) et Zerit (d4T, stavudine) – et utilisés dans des thérapies combinées dans le but de prolonger davantage l’espérance de vie. Et, même s’ils ont certainement aidé, ils se sont révélés encore plus toxiques que l’AZT et ont nécessité des schémas posologiques complexes, souvent avec des doses multiples prises tout au long de la journée et de la nuit.

Ce que les chercheurs ont rapidement commencé à réaliser, c’est que ces médicaments – et d’autres médicaments ultérieurs comme la névirapine et l’Epivir (3TC, lamivudine) – n’ont pas réussi à obtenir un contrôle durable parce qu’ils avaient tous des mécanismes d’action similaires et ne bloquaient qu’une des sept étapes du cycle de réplication du VIH.

Il a été proposé qu’en ciblant d’autres stades, le virus aurait beaucoup moins de possibilités de se répliquer et pourrait potentiellement être entièrement contrôlé. Cette promesse a commencé à se réaliser en 1995 avec l’introduction d’une nouvelle classe de médicaments antirétroviraux appelés inhibiteurs de protéase (IP).

L’avènement de la multithérapie

En 1995, la FDA a approuvé le premier inhibiteur de protéase, appelé Invirase (saquinavir).Contrairement à d’autres antirétroviraux de l’époque, qui bloquaient la capacité du virus à « détourner » la machinerie génétique d’une cellule et à la transformer en usine productrice de VIH, les IP bloquaient la capacité du virus à assembler de nouvelles copies de lui-même à partir de protéines structurelles.

Cette approche double s’est avérée être le tournant dans la pandémie croissante.

Il a été rapporté lors de la conférence de 1996 à Vancouver que l’utilisation stratégique de trois médicaments de chacune des deux classes permettait d’atteindre et de maintenir une charge virale indétectable, mettant ainsi la maladie en rémission.

La nouvelle approche a été rapidement baptisée HAART et immédiatement mise en œuvre comme norme de soins. En l’espace de trois courtes années, les décès dus au VIH aux États-Unis et en Europe ont chuté de plus de 50 %, soit la première baisse de ce type depuis le début de la pandémie.

Malgré cela, le HAART est loin d’être parfait et l’espérance de vie moyenne, bien que considérablement améliorée, reste inférieure à celle de la population générale. Au tournant du siècle, une personne de 20 ans sous traitement antirétroviral pourrait potentiellement vivre jusqu’au début de la cinquantaine.

Dans ce contexte, le terme « très efficace » était aussi révélateur des limites du HAART que de ses avantages.

Au-delà de la multithérapie

En 2000, les limites des médicaments antirétroviraux disponibles sont devenues de plus en plus évidentes. Malgré leur capacité à supprimer les virus, ils peuvent s’avérer extrêmement difficiles pour l’utilisateur pour plusieurs raisons différentes :

• Les inhibiteurs de protéase de l’époque étaient associés à des effets métaboliques potentiellement graves, notamment la lipodystrophie (la redistribution parfois défigurante de la graisse corporelle), la résistance à l’insuline et les arythmies cardiaques.
• L’AZT, le Zerit et d’autres médicaments classés comme inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) pourraient provoquer une neuropathie périphérique grave et une acidose lactique potentiellement mortelle.
• Les médicaments de l’époque étaient moins « indulgents » et sujets au développement rapide d’une résistance aux médicaments si l’observance du traitement était loin d’être parfaite.Certains inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) comme Viramune pourraient développer une résistance avec une seule mutation virale.
• Certains inhibiteurs de protéase nécessitaient trois capsules toutes les 8 heures, un programme que beaucoup trouvaient difficile à maintenir sur le long terme.

Ces problèmes étaient si problématiques que le HAART était généralement retardé jusqu’à ce que la fonction immunitaire descende en dessous d’un certain seuil (à savoir, un nombre de CD4 inférieur à 350). À l’époque, les risques d’un traitement précoce étaient considérés comme supérieurs aux avantages.

Tout cela a changé en 2001 avec l’introduction du Viread (fumarate de ténofovir disoproxil), un nouveau type d’INTI qui avait beaucoup moins d’effets secondaires, pouvait vaincre une résistance profonde et ne nécessitait qu’un seul comprimé par jour.

En 2005, alors que les taux d’espérance de vie augmentaient et que les taux de mortalité diminuaient dans le monde entier, les chercheurs ont pu montrer que le fait de commencer le traitement du VIH au moment du diagnostic prévenait les maladies graves associées et non associées au VIH dans un taux étonnant de 61 %.

Le traitement universel au moment du diagnostic devenant la nouvelle norme mondiale, la communauté médicale a commencé à utiliser le TAR pour décrire une approche thérapeutique qui était désormais plus que simplement « hautement efficace ».

L’ART aujourd’hui

La principale différence entre le HAART de la fin des années 1990 et du début des années 2000 et le TAR d’aujourd’hui est que le VIH peut véritablement être considéré comme une maladie chronique gérable. Non seulement une personne de 20 ans diagnostiquée séropositive aujourd’hui peut vivre jusqu’à 70 ans, mais elle peut y parvenir grâce à des médicaments plus sûrs, plus durables et plus faciles à prendre.

Nouveaux médicaments et classes de médicaments

Ces dernières années, de nouvelles classes de médicaments antirétroviraux ont été développées pour attaquer le virus de différentes manières. Certains empêchent l’attachement du VIH aux cellules hôtes (inhibiteurs d’entrée/attachement), tandis que d’autres bloquent l’intégration du codage viral dans le noyau de la cellule hôte (inhibiteurs de l’intégrase).

En 2023, la FDA a approuvé le premier inhibiteur de capside, Sunlenca (lénacapavir). Les inhibiteurs de capside interfèrent avec la capside du VIH, une enveloppe protéique qui protège le matériel génétique du VIH et les enzymes nécessaires à la réplication.

En outre, de nouvelles versions d’IP, d’INTI et d’INNTI ont été créées et offrent une meilleure pharmacocinétique (activité médicamenteuse), moins d’effets secondaires et de meilleurs profils de résistance aux médicaments.

Un tel exemple est une version mise à jour de Viread appelée ténofovir alafénamide (TAF). Plutôt que d’administrer le médicament directement, le TAF est un « promédicament » inactif qui est converti par l’organisme en ténofovir. Cela réduit la dose de 300 mg à 25 mg avec les mêmes résultats cliniques tout en réduisant le risque de problèmes rénaux associés à l’utilisation du Viread.

Médicaments combinés à dose fixe

Un autre progrès thérapeutique est le développement de médicaments combinés à dose fixe (FDC) qui peuvent administrer un traitement complet avec un seul comprimé par jour. Aujourd’hui, 22 de ces médicaments tout-en-un sont approuvés par la FDA.

Les formulations à pilule unique ont non seulement amélioré les taux d’observance, mais il a été démontré qu’elles réduisent considérablement le risque de maladies graves et d’hospitalisations par rapport aux thérapies antirétrovirales à pilules multiples.

Redéfinir la thérapie combinée

Le terme HAART a longtemps été synonyme de trithérapie. Et s’il est vrai que le TAR comprend généralement trois antirétroviraux ou plus, l’amélioration de la pharmacocinétique a désormais permis de traiter le VIH avec seulement deux médicaments antirétroviraux.

En 2019, la FDA a approuvé la première bithérapie complète, connue sous le nom de Dovato, qui combine un inhibiteur de l’intégrase de nouvelle génération appelé dolutégravir avec un INTI plus ancien appelé lamivudine. La combinaison s’est avérée tout aussi efficace qu’une trithérapie standard avec moins d’effets secondaires.

La sortie en 2021 d’une thérapie injectable connue sous le nom de Cabenuva a encore bouleversé la définition de l’ART.

Cabenuva a été le premier traitement une fois par mois capable d’obtenir une suppression virale durable avec une injection de cabotegravir, un inhibiteur de l’intégrase, et une injection d’un nouvel INNTI appelé rilpivirine. Il est maintenant approuvé pour être administré tous les deux mois.

Des progrès comme ceux-ci redéfinissent ce que signifie l’ART et ce qu’il pourrait éventuellement devenir.