L’ammoniac est décrit comme un facteur important dans la production d’encéphalopathie hépatique. C’est un sous-produit toxique du métabolisme microbien intestinal des protéines et des substances azotées. Environ 80% de l’ammoniac est éliminé du côlon par le sang de la veine porte, qui est appelé “le premier passage” de l’intestin. Une fois qu’il atteint le foie, avec le composé azoté endogène, il démarre le cycle de l’urée. Le produit final est la génération d’urée, qui est excrétée dans l’urine. Une petite proportion d’ammoniac reste métabolisée dans les muscles, le cerveau, le cœur et les reins. Dans un état pathologique, moins d’ammoniac est métabolisé en urée et une plus grande quantité atteint les astrocytes dans le cerveau. Le cerveau n’a pas de cycle d’urée mais métabolise l’ammoniac en glutamine par la glutamine synthase, une enzyme unique aux astrocytes.
L’ammoniac provoque un gonflement des astrocytes et un œdème cérébral par la production de glutamine, une substance osmotiquement active.
Des niveaux élevés d’ammoniac peuvent-ils causer des dommages permanents au cerveau ?
Les patients atteints d’encéphalopathie hépatique ont une diffusion accrue de l’ammoniac dans le cerveau. Aux stades avancés, l’ammoniac affecte négativement les astrocytes et les neurones. Dans les astrocytes, les enzymes éliminent avec succès l’ammoniac dans le cerveau. Mais dans les neurones, l’absence d’enzyme les rend sans défense. Les neurones sont facilement sensibles aux concentrations accrues d’ammoniac et sont donc susceptibles de subir des dommages liés à l’ammoniac.
La neuro-inflammation, le stress oxydatif, les anomalies des voies GABA-ergiques ou des benzodiazépines, la neurotoxicité du manganèse, les troubles énergétiques cérébraux, l’interruption de la neurotransmission et les anomalies du flux sanguin cérébral sont considérés comme impliqués dans le développement de l’encéphalopathie hépatique due à des lésions neuronales liées à l’ammoniac. Mais, les patients atteints de cette maladie sont traités avec une thérapie combinée et ont eu une inversion complète de l’encéphalopathie hépatique.
Détoxification cérébrale de l’ammoniac dans les astrocytes
Il a été démontré que la glutamine a un rôle clé dans la toxicité cérébrale induite par l’ammoniac. Il est depuis longtemps admis que la conversion du glutamate en glutamine, catalysée par la glutamine synthétase, une enzyme cytoplasmique largement localisée dans les astrocytes du cerveau, représente la principale voie de détoxification cérébrale de l’ammoniac.
Comment l’ammoniac est-il métabolisé dans les astrocytes ?
Les astrocytes occupent un tiers du volume du cortex cérébral. Leurs processus de pied entourent les capillaires cérébraux, où ils contribuent à la fonction de barrière hémato-encéphalique. L’ammoniac traverse ensuite la batterie hémato-encéphalique et est métabolisé par les astrocytes pour synthétiser la glutamine à partir du glutamate via la glutamine synthétase. La glutamine augmente la pression osmotique à l’intérieur de l’astrocyte, entraînant des malformations morphologiques similaires à celles observées dans la maladie d’Alzheimer de type II. Le gonflement des astrocytes stimule la formation d’espèces réactives de l’oxygène qui augmentent encore le gonflement des astrocytes.
Le syndrome de réponse inflammatoire systémique déclenche l’inflammation dans l’encéphalopathie hépatique
Dans certaines études, il est prouvé que l’hyperammoniaque induit une encéphalopathie hépatique uniquement si un syndrome de réponse inflammatoire systémique est présent. Il est largement admis que le sepsis est capable de déclencher une encéphalopathie hépatique chez les patients cirrhotiques en raison d’un métabolisme azoté altéré et également en libérant des médiateurs pro-inflammatoires. Dans une autre étude, il est suggéré que, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique aiguë , la présence d’un syndrome de réponse inflammatoire systémique a entraîné un résultat neurologique plus faible. L’étude canonique a également démontré le rôle clair de l’inflammation systémique chez les patients atteints d’encéphalopathie hépatique avancée, également corrélée à la mortalité.
Conclusion
Les neurones sont facilement sensibles aux concentrations accrues d’ammoniac et sont donc susceptibles de subir des dommages liés à l’ammoniac que les astrocytes. La neuro-inflammation, le stress oxydatif, les anomalies des voies GABA-ergiques ou des benzodiazépines, la neurotoxicité du manganèse, les perturbations énergétiques cérébrales, l’interruption de la neurotransmission et les anomalies du flux sanguin cérébral sont des conséquences des lésions neuronales liées à l’ammoniac.
L’ammoniac induit un gonflement des astrocytes qui à son tour stimule la formation d’espèces réactives de l’oxygène qui augmentent encore le gonflement des astrocytes. Cependant, ces facteurs sont traités avec une thérapie combinée et peuvent complètement inverser l’encéphalopathie hépatique.
