Mutation BRAF : types de cancer, tests, traitement

Les mutations BRAF sont des modifications de l’ADN de certaines cellules cancéreuses qui peuvent être traitées avec de nouvelles thérapies ciblées.

Les mutations BRAF se retrouvent dans environ la moitié des mélanomes. Les médicaments qui ciblent ces mutations ont considérablement amélioré les taux de survie du mélanome métastatique. Les mutations BRAF sont également présentes dans certains cancers du poumon non à petites cellules, les cancers du côlon et d’autres types de tumeurs.

Les tests génomiques des tumeurs peuvent rechercher des altérations de l’ADN et déterminer si le cancer répondra aux médicaments ciblant les mutations.

Cet article examine ce qu’est une mutation BRAF et sa fréquence dans différents types de cancer. Il examine également les tests, les options de traitement et les progrès récents.

Comment fonctionnent les mutations BRAF

Le cancer apparaît lorsqu’une série de mutations génétiques ou d’autres altérations génomiques transforme une cellule normale en cellule cancéreuse. Certaines de ces mutations, appelées « mutations motrices », codent pour des protéines qui pilotent la croissance de la tumeur.

Vous entendrez peut-être le terme « mutation pouvant être ciblée » ou « mutation pouvant donner lieu à une action ». Cela signifie qu’une mutation ou une autre altération des cellules cancéreuses peut être « ciblée » par un médicament disponible susceptible de ralentir ou d’arrêter la croissance de la tumeur.

Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs

Le plus souvent, le cancer se développe après une série de mutations dans les gènes oncogènes et suppresseurs de tumeurs.

Les proto-oncogènes sont des gènes normaux qui codent pour des protéines importantes pour stimuler la croissance et la division cellulaire. Ces gènes sont principalement actifs pendant le développement fœtal dans l’utérus et pendant de courtes périodes chez l’adulte pour faciliter la réparation des tissus.

Lorsqu’ils sont mutés, les proto-oncogènes deviennent des oncogènes. Ces gènes peuvent être considérés comme un accélérateur sur une voiture bloquée en position de marche. BRAF est un proto-oncogène qui devient un oncogène lorsqu’il est muté, entraînant la production continue de protéines qui stimulent la prolifération cellulaire.

Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des gènes qui codent pour des protéines dont la fonction est de réparer l’ADN endommagé ou d’éliminer les cellules qui ne peuvent pas être réparées. Lorsque ces gènes sont endommagés, ils permettent à des cellules anormales de continuer à croître et à se reproduire. Les gènes BRCA liés au cancer du sein sont des exemples de gènes suppresseurs de tumeurs.

Le gène BRAF

Le gène BRAF est un proto-oncogène présent sur le chromosome 7 et devient un oncogène lorsqu’il est muté. Le gène code pour une protéine (une sérine-thréonine kinase) qui envoie des signaux de l’extérieur de la cellule au noyau qui, à son tour, pilote la croissance d’une cellule. Découvert en 2002, l’oncogène est désormais connu pour être un facteur important dans plusieurs types de cancer.

Bien que BRAF soit un « moteur » important du mélanome, une mutation de BRAF n’est pas à elle seule responsable du développement du cancer. (Au moins une autre mutation est nécessaire pour que le cancer se développe.) Seule, la mutation peut conduire au développement de grains de beauté bénins.

Mutations génétiques héréditaires ou acquises

Il est important de discuter brièvement de la différence entre les mutations génétiques acquises (somatiques) (mutations acquises après la naissance lors du processus de transformation d’une cellule en cellule cancéreuse) et les mutations héréditaires (germinales), mutations héritées des parents.

Les mutations BRAF associées au cancer sont presque toujours des mutations acquises. Contrairement aux mutations BRCA qui ont reçu beaucoup d’attention ces dernières années, ces mutations ne sont pas héritées des parents etne peut pasêtre transmis aux enfants. Ils sont présents uniquement dans les cellules cancéreuses et non dans toutes les cellules du corps. Les mutations acquises sont beaucoup plus fréquentes en oncologie.

Espèces

Il existe plus de 30 types différents de mutations pouvant survenir dans le gène BRAF, et les types de mutations les plus courants peuvent varier selon le type de cancer.

BRAF V600E et BRAF V600K

Dans le mélanome, BRAF V600 E et BRAF V600K représentent environ 90 % des mutations BRAF (BRAF V600E étant de loin la plus courante).

Mutations BRAF non V600

Dans l’adénocarcinome du poumon, environ 50 à 80 % des mutations BRAF sont des variantes non V600. Dans le cancer colorectal, 22 à 30 % sont des variantes non V600.

Classes de mutations BRAF

La science en est à ses balbutiements en ce qui concerne l’évaluation des différents types de mutations BRAF en termes de traitement et de pronostic.

Une étude de 2019 a examiné les mutations BRAF dans le cancer du poumon non à petites cellules, en les séparant en trois classes présentant des caractéristiques cliniques différentes. Il se pourrait qu’à l’avenir, des thérapies spécifiques soient conçues pour traiter des sous-ensembles de mutations BRAF plutôt que les mutations BRAF en général.

Comment les mutations BRAF stimulent la croissance du cancer

Le gène BRAF code pour (est un modèle pour) une protéine appelée B-Raf. Les mutations du gène BRAF sont appelées « mutations activatrices », car elles entraînent une production continue de la protéine. La présence continue des protéines B-Raf, à son tour, entraîne une signalisation continue permettant à la cellule de se diviser et de croître.

Les protéines B-Raf font partie d’une voie de signalisation (RAF-MEK-ERK) qui affecte la croissance cellulaire de plusieurs manières. Ce parcours :

• Favorise la prolifération cellulaire (croissance)
• Favorise la survie cellulaire
• Aide à la différenciation (la différenciation est le processus par lequel les cellules mûrissent de manière à avoir des fonctions spécifiques)
• Aide à la migration (mouvement des cellules)
• Inhibe l’apoptose (mort cellulaire ou autodestruction)

Cette voie est très importante dans l’utérus à mesure que l’embryon se développe. Lorsqu’il est activé en continu chez un adulte, il peut entraîner une croissance incontrôlée des cellules (cancer).

Une partie de la difficulté du traitement du cancer réside dans le fait que les cellules cancéreuses ne sont pas simplement un clone de cellules en croissance continue. Ils ont d’autres caractéristiques, telles que la capacité de se libérer et de se propager, d’éviter la mort cellulaire, etc. Ils évoluent également continuellement, développant de nouvelles mutations qui pourraient leur permettre d’échapper à nos traitements actuels.

Cancers pouvant impliquer des mutations BRAF

À l’heure actuelle, plusieurs types de cancer différents hébergent des mutations BRAF. Cependant, la fréquence ainsi que la réponse aux inhibiteurs de BRAF varient.

Les mutations BRAF sont un exemple de l’évolution du traitement du cancer. Dans le passé, les cancers étaient généralement traités selon leur type (comme les traitements contre le cancer du sein ou le cancer du côlon). Les inhibiteurs de BRAF, en revanche, sont ce qui est désormais considéré comme “indépendant de la tumeur” des médicaments.

Cela signifie que les médicaments peuvent agir pendantdifférents typesdu cancer (par exemple, le mélanome, le cancer du poumon et le cancer du côlon). Cependant, les cellules cancéreuses doivent avoir le même type de mutation responsable de la croissance de la tumeur.

La lecture d’études sur les mutations BRAF peut prêter à confusion. Lorsque le terme « BRAF de type sauvage » ou BRAF WT est utilisé pour décrire une tumeur, il fait référence à un cancer qui ne présente pas de mutation BRAF.

Mélanome

Les mutations BRAF sont présentes dans un grand nombre de mélanomes et leur découverte a conduit à des traitements qui ont modifié les perspectives de certaines personnes atteintes d’un mélanome métastatique ou localement avancé (stade IIIB ou stade IIIC). Présents dans environ 40 à 60 % des mélanomes, environ 90 % sont des mutations BRAF V600E, la plupart des autres étant des mutations BRAF V600K.

Les mutations BRAF semblent être plus fréquentes chez certaines personnes et avec certaines tumeurs, notamment :

• Jeunes atteints de mélanome
• Tumeurs trouvées dans des zones du corps qui ne subissent pas de dommages chroniques dus au soleil (les tumeurs des muqueuses, telles que le mélanome anal, ont une incidence élevée de mutations BRAF)
• Tumeurs classées comme superficielles ou nodulaires

Les tumeurs mutées par BRAF semblent également plus susceptibles de se propager au cerveau.

Cancer du poumon non à petites cellules (adénocarcinome du poumon)

Les mutations BRAF sont présentes chez un petit nombre (environ 3 %) de personnes atteintes d’un type de cancer du poumon non à petites cellules appelé adénocarcinome du poumon. Il s’agit du type de cancer du poumon le plus fréquent chez les non-fumeurs, les femmes et les jeunes qui développent la maladie.

Dans l’adénocarcinome du poumon, des mutations BRAF peuvent être présentes au moment du diagnostic de la tumeur, mais sont plus souvent détectées sous forme de mutation de résistance. Il s’agit d’une mutation qui se développe dans un cancer déjà traité par une autre thérapie ciblée (comme un inhibiteur de l’EGFR).

Les mutations de résistance permettent à une tumeur qui avait été précédemment maîtrisée grâce à une thérapie ciblée de contourner la voie ciblée par le médicament et de recommencer à se développer.

Cancer colorectal

Les mutations BRAF sont courantes dans le cancer du côlon, mais surviennent principalement dans les cancers « sporadiques » (non génétiques). Il est très rare que des mutations BRAF soient présentes dans les cancers héréditaires du côlon, comme chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch. De cette manière, la présence de la mutation peut fournir des informations permettant de savoir si le cancer a une base génétique ou non.

Les tumeurs du côlon présentant des mutations BRAF sont plus fréquentes :

• Chez les femmes
• Chez les personnes diagnostiquées à un âge plus avancé
• Chez les personnes n’ayant pas d’antécédents familiaux de cancer du côlon
• Chez les personnes atteintes d’un cancer du côlon droit

Alors que le traitement des mutations BRAF dans les tumeurs du côlon était relativement inefficace dans le passé, la nouvelle trithérapie est beaucoup plus prometteuse.

Leucémie à tricholeucocytes

Les mutations BRAF sont relativement courantes dans la leucémie à tricholeucocytes. La présence d’une mutation BRAF peut aider à distinguer la leucémie à tricholeucocytes des autres lymphomes ou leucémies à cellules B.

Cancer de la thyroïde

Les mutations BRAF sont présentes dans un grand nombre de cancers anaplasiques de la thyroïde (une tumeur très agressive et difficile à traiter) et dans jusqu’à la moitié des cancers papillaires de la thyroïde. Les mutations BRAF ne sont pas trouvées dans le cancer folliculaire de la thyroïde, les carcinomes médullaires ou les tumeurs bénignes, de sorte que la présence de la mutation peut aider à distinguer différents types de cancer de la thyroïde.

Dans le cancer papillaire de la thyroïde, la présence d’une mutation BRAF est associée à un risque plus élevé de récidive et de propagation aux ganglions lymphatiques.

Cancer séreux de l’ovaire

Les mutations BRAF sont relativement fréquentes chez les personnes atteintes d’un cancer séreux de l’ovaire. Le fait que les inhibiteurs de BRAF puissent être efficaces pour le traitement est une autre raison pour laquelletousles femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire devraient subir un test de mutationen plus deMutations BRCA.

Autres

Des mutations BRAF ont été trouvées dans un certain nombre d’autres cancers, bien que rarement (généralement moins de 3 %). On ne sait pas encore quelle pourrait être l’importance de la mutation en ce qui concerne le traitement. Certains d’entre eux incluent :

• Lymphome non hodgkinien
• Leucémie lymphoblastique aiguë
• Cancer des voies biliaires
• Cancer de l’estomac, tumeurs stromales gastro-intestinales
• Cancer de l’œsophage
• Épendymome
• Gliome
• Cholangiocarcinome
• Histiocytose à cellules de Langerhans
• Ganglioneurome

Autres conditions liées aux mutations BRAF

Alors que les mutations BRAF associées au cancer sont presque toujours somatiques (mutations acquises), les mutations acquises et héréditaires peuvent être responsables de certaines affections non liées au cancer, telles que le syndrome cardiofacio-cutané, le syndrome de Noonan, la maladie d’Erdheim Chester et le naevus mélanocytaire géant.

Test de mutation BRAF

Le dépistage des mutations BRAF est essentiel à la fois pour ceux qui présentent une mutation BRAF et pour ceux qui ne le sont pas. Les personnes porteuses de la mutation peuvent être éligibles à un traitement offrant de fortes chances de contrôler le cancer pendant un certain temps.

Les tests sont également importants pour ceux qui ne sont pas porteurs de la mutation. Par exemple, en utilisant les inhibiteurs de BRAF dans les mélanomessansune mutation BRAF peut en fait conduire à la progression d’une tumeur.

Les tests sont recommandés conformément aux lignes directrices pour le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du côlon, le cancer séreux de l’ovaire et autres.

Méthodes

Plusieurs méthodes différentes de test pour BRAF sont actuellement disponibles. Le séquençage de l’ADN (par exemple le séquençage de nouvelle génération) prend du temps mais constitue la référence. Il peut détecter différents types de mutations BRAF, ainsi que de nombreuses autres altérations pouvant être traitées. Un test plus rapide (PCR) peut être effectué, mais ne détecte que les mutations V600E.

Test de tumeur vs biopsie liquide

Historiquement, les tests effectués sur un échantillon de tissu obtenu par biopsie ont été la référence. Malheureusement, les biopsies tissulaires sont invasives et ne sont pas toujours possibles.

Ces dernières années, un simple test sanguin qui recherche des fragments d’ADN tumoral (ADN acellulaire) dans le sang a offert une option supplémentaire pour les tests génomiques. Les biopsies liquides se sont révélées comparables aux biopsies tissulaires dans certains cas, bien que de nombreux oncologues estiment que l’idéal est de réaliser des tests génomiques sur des échantillons de tissus et de sang.

Désaccord

Le concept de discordance est important pour les personnes vivant avec un cancer avancé. Certaines personnes savent peut-être que le cancer du sein peut changer. Par exemple, une tumeur qui était autrefois positive aux récepteurs des œstrogènes peut devenir négative (et vice versa) lorsqu’elle progresse ou se propage. Il en va de même pour les altérations génomiques telles que les mutations BRAF.

Pour cette raison, de nombreux oncologues recommandentre-testerune tumeur si elle progresse ou se propage (même sile séquençage de nouvelle génération a déjà été réalisé). Il peut également y avoir une discordance au sein d’une tumeur, de sorte que certaines parties de la tumeur présentent une mutation BRAF et d’autres non.

Un avantage potentiel des biopsies liquides est qu’elles peuvent détecter des mutations présentes dans une tumeur, mais non observées dans une zone spécifique biopsiée.

Un scénario courant est celui d’un adénocarcinome du poumon qui progresse. Puisque BRAF se développe généralement comme unmutation de résistance, ça peutpasêtre présent lors du test initial, mais peut être présent lorsqu’une tumeur progresse.

Les cancers changent continuellement et développent de nouvelles mutations. Dans le cas du mélanome, les métastases sont plus susceptibles d’être positives pour BRAF qu’une tumeur primitive.

Comment le cancer avec mutation BRAF est traité

Il existe plusieurs implications thérapeutiques importantes associées à la présence de mutations BRAF. Cela souligne l’importance des tests.

Par exemple, les tumeurs BRAF-positives ne sont pas seulement traitées avec des thérapies ciblées, mais elles peuvent également répondre différemment auxautreformes de traitement, telles que la chimiothérapie ou l’immunothérapie. La présence de mutations BRAF peut également fournir des informations sur le pronostic d’une tumeur. Les tumeurs qui hébergent des mutations BRAF peuvent se comporter cliniquement différemment.

Inhibiteurs de BRAF

Les inhibiteurs de BRAF sont des médicaments qui ciblent les voies utilisées par les cellules cancéreuses pour se développer dans les tumeurs hébergeant des mutations de BRAF.

Contrairement aux médicaments de chimiothérapie, ces médicaments ne « tuent » pas les cellules cancéreuses, mais contrôlent plutôt la croissance d’une tumeur en interrompant la voie de signalisation qui mène à la croissance et à la division cellulaire. En tant que tels, ils ne « guérissent » pas (généralement) un cancer, mais peuvent parfois contrôler la croissance d’un cancer pendant une période de temps significative.

Thérapie combinée

Les inhibiteurs de BRAF sont le plus souvent utilisés avec des médicaments qui inhibent la croissance d’une tumeur à d’autres points de la voie de signalisation (tels que les inhibiteurs de MEK). Il est intéressant de noter que l’ajout d’un inhibiteur de MEK à un inhibiteur de BRAF est en réalité associé àmoinseffets secondaires que l’utilisation d’un inhibiteur de BRAF seul. La combinaison semble également fonctionner pendant une période plus longue.

Trithérapie

Dans le cas du mélanome et du cancer du côlon, la combinaison d’un inhibiteur de BRAF et d’un inhibiteur de MEK avec un autre médicament s’est révélée prometteuse dans les essais cliniques.

Inhibiteurs de BRAF

Trois inhibiteurs de BRAF ont désormais été approuvés. Ces médicaments attaquent directement la protéine codée par le gène BRAF muté.

• Zelboraf (vémurafénib) : il s’agit du premier médicament approuvé en 2011 pour les mutations BRAF V600E
• Taflinar (dabrafenib) : Taflinar a été approuvé (en association avec Mekinist) en 2013 pour les mutations V600 E et V600K.
• Braftovi (encorafenib) : Braftovi a été approuvé (en association avec Mekinist) en 2023 pour les mutations V600E et V600K

Inhibiteurs de MEK

• Mekinist (tramétinib)
• Cotellic (cobimétinib)
• Mektovi (binimétinib)

Mélanome métastatique

Dans le cas du mélanome métastatique, l’utilisation d’une combinaison d’un inhibiteur de BRAF et d’un inhibiteur de MEK a « changé la donne » pour de nombreuses personnes.

Parmi les personnes traitées, près des deux tiers des personnes atteintes de tumeurs BRAF positives répondront. Des combinaisons plus récentes (telles que la combinaison de Braftovi et Mektovi) peuvent fonctionner encore mieux ou entraîner un contrôle plus long.

Par rapport à l’étalon-or précédent (le médicament chimiothérapeutique dacarbazine), ces thérapies ciblées peuvent augmenter à la fois la survie sans progression et la survie globale.

Malheureusement, les cancers deviennent presque toujours résistants à ces médicaments après un certain temps ; généralement dans un délai d’un an.

Dilemme

Il existe actuellement un dilemme lorsqu’il s’agit de choisir le meilleur traitement pour les personnes atteintes d’un mélanome métastatique porteur de mutations BRAF. Une thérapie ciblée a de grandes chances de fonctionner, mais elle ne contrôle la maladie que pendant un certain temps.

En revanche, l’immunothérapie a moins de chances de fonctionner, mais elle peut dans certains cas contrôler la maladie pendant une longue période. Il ne s’agit pas d’un remède, mais d’un “réponse durable“.

La thérapie ciblée (BRAF plus inhibiteurs de MEK) pour le mélanome métastatique a un taux de réponse élevé mais ne dure en moyenne qu’un an environ. L’immunothérapie a un taux de réponse plus faible, mais parfois une durée d’action beaucoup plus longue.

Trithérapie

Des essais cliniques sont en cours évaluant l’association d’une thérapie ciblée (inhibiteurs de BRAF et de MEK) avec des médicaments d’immunothérapie appelés inhibiteurs de point de contrôle (inhibiteurs de PD-1 et PD-L1).

Il s’agit notamment de quelques études prometteuses publiées en juin 2019 qui suggèrent que, pour au moins certaines personnes, la combinaison pourrait entraîner une réponse plus longue :

• Une combinaison de Taflinar et Mekinist plus Keytruda (pembrolizumab)
• Une association de Zelboraf et Cotellic plus Tecentriq (atezolizumab)

Mélanome de stade III

Une combinaison d’un inhibiteur de BRAF et d’un inhibiteur de MEK peut également être utilisée chez les personnes atteintes d’un mélanome localement avancé (tel que le stade IIIB et le stade IIIC) pour réduire le risque de récidive (traitement adjuvant).

Cancer du poumon

Une combinaison de l’inhibiteur de BRAF Taflinar et de l’inhibiteur de MEK Mekinist est approuvée pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avec une mutation BRAF V600E, avec un taux de réponse de 64 % dans les études.

Les lignes directrices recommandent également d’éviter l’immunothérapie (Keytruda) en première intention chez les personnes porteuses de mutations BRAF, même si les taux de PD-L1 sont élevés, car les personnes porteuses de mutations BRAF semblent moins susceptibles d’y répondre.

Cancer colorectal

Un grand nombre de cancers du côlon non héréditaires présentent des mutations de BRAF, mais les études utilisant une combinaison d’inhibiteurs de BRAF et de MEK ont montré un faible taux de réponse (environ 5 % avec l’inhibition de BRAF seule et 12 % avec la combinaison).

Dans le passé, on pensait que la présence d’une mutation BRAF pourrait rendre improbable la réponse d’un cancer du côlon à un inhibiteur de l’EGFR, mais cela semble dépendre d’autres modifications génétiques de la tumeur. Dans le cancer du côlon, les tumeurs qui présentent une mutation BRAF mais pas une mutation KRAS peuvent ne pas bien répondre aux inhibiteurs de l’EGFR tels que le cétuximab ou le panitumumab.

Inhibiteurs BRAF + MEK + EGFR

Une étude de 2019 a révélé que l’utilisation d’une trithérapie avec l’inhibiteur de BRAF Mektovi, l’inhibiteur de MEK Braftovi et l’inhibiteur d’EGFR Erbitux (cetuximab) entraînait un taux de réponse plus élevé et une survie significativement plus longue chez les personnes porteuses d’une mutation BRAF V600E.

Résistance

Malheureusement, la plupart des tumeurs deviennent résistantes à ces thérapies ciblées avec le temps. Des recherches sont en cours pour évaluer les mutations de résistance qui se développent, dans l’espoir que d’autres cibles pourront être identifiées et traitées lorsque la résistance apparaît.