Qu’est-ce qu’une mutation JAK2 ?

Le Janus kinase 2 (JAK2) Le gène ordonne aux cellules de fabriquer la protéine JAK2, qui stimule la croissance et la division cellulaire. La protéine JAK2 est particulièrement importante pour contrôler la production de cellules sanguineshématopoïétiquecellules souches (génératrices de sang).Lorsqu’une mutation JAK2 se produit, ce changement génétique peut entraîner divers problèmes de santé.

Les cellules souches hématopoïétiques sont situées dans la moelle osseuse (le tissu spongieux à l’intérieur des os) et ont la capacité de se développer en nouvelles cellules sanguines. Les cellules sanguines comprennent les globules rouges (qui transportent l’oxygène vers les tissus), les globules blancs (qui combattent les infections) et les plaquettes (qui aident à coaguler le sang pour arrêter le saignement).

Alors queJAK2les mutations sont rares, elles peuvent provoquer divers troubles de la moelle osseuse.Ceux-ci sont connus sous le nomnéoplasmes myéloprolifératifs(MPN), où la moelle osseuse produit trop de cellules sanguines. Certaines formes de maladies inflammatoires de l’intestin (MII), notamment la maladie de Crohn, sont également associées aux mutations JAK2.

Cet article met en évidence les causes des mutations JAK2 et les troubles courants qu’elles provoquent.

Quelles sont les causes des mutations du gène JAK2 ?

Le plus courantJAK2 la mutation trouvée dans les troubles sanguins est connue sous le nom deJAK2 V617F, du nom d’une mutation à un endroit spécifique du JAK2 gène.

Plutôt que d’être hérité,JAK2 V617Fles mutations sont acquises et se produisent au hasard. Comme elles se produisent dans des cellules qui ne produisent ni ovules ni spermatozoïdes, la mutation n’est pas transmise aux enfants d’une personne.

La mutation est une mutation ponctuelle, remplaçant l’acide aminé normal valine (V) par la phénylalanine (F) dans l’ADN d’un gène. Cela provoque l’activation constante de la protéine JAK2, conduisant à une production incontrôlée de cellules sanguines.

Prévalence des mutations JAK2 V617F
La prévalence des protéines JAK2 V617F dans la population générale est d’environ 0,2 %. Chez les personnes atteintes de polyglobulie vraie (PV), des mutations JAK2 V617F sont présentes dans 96 % des cas.

Conditions liées aux mutations JAK2

Les mutations JAK2 entraînent des problèmes de santé, notamment des néoplasmes myéloprolifératifs (MPN), un type de cancer du sang. De nombreuses personnes atteintes de MPN ont une mutation JAK2.Les NMP se produisent lorsque les cellules souches sanguines produisent trop d’un ou plusieurs types de cellules sanguines, notamment les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. Les effets de ces néoplasmes (croissance anormale des cellules) s’aggravent lentement à mesure que le nombre de cellules sanguines supplémentaires augmente.

MPN communément associés à JAK2 les mutations incluentpolyglobulie vraie(PV),thrombocytémie essentielle(HE), etmyélofibrose primitive(PMF).

D’autres conditions associées aux mutations JAK2 comprennent :

• La maladie de Crohn
• Leucémie
• Syndrome de Budd-Chiari

Polyglobulie vraie (PV)

Une mutation JAK2 acquise au cours de la vie d’une personne peut être associée à la polycythémie vraie (PV), une maladie sanguine rare dans laquelle la moelle osseuse produit trop de cellules sanguines. L’augmentation du nombre de cellules sanguines rend votre sang plus épais, ce qui peut entraîner une augmentation des caillots sanguins. Cela peut provoquer des accidents vasculaires cérébraux ou des lésions des tissus et des organes.Les mutations JAK2 V617F sont présentes dans 96 % des cas de PV.

Les symptômes courants de la PV comprennent la fatigue ou la faiblesse, les maux de tête, les étourdissements, l’essoufflement, les troubles visuels, les saignements de nez, les sueurs nocturnes, etc. Les traitements peuvent inclure des médicaments, tels que la chimiothérapie, pour contrôler le nombre de globules rouges produits, etphlébotomie(une procédure qui élimine le sang supplémentaire du corps).

Thrombocytémie essentielle (ET)

Bien que la cause exacte de la thrombocytémie essentielle (TE) soit inconnue, plus de la moitié de toutes les personnes atteintes de ET présentent une mutation du gène JAK2 dans leurs cellules hématopoïétiques.La TE est un trouble dans lequel il y a trop de cellules productrices de plaquettes (mégacaryocytes) dans la moelle osseuse. Comme le PV, l’ET est également un néoplasme myéloprolifératif.

Les facteurs de risque associés à l’ET comprennent le sexe et l’âge. Elle survient 1,5 fois plus souvent chez les femmes que chez les hommes. C’est plus fréquent chez les personnes de plus de 60 ans, mais un cinquième des personnes atteintes d’ET ont moins de 40 ans.

Il se peut qu’il n’y ait aucun symptôme avec l’ET et qu’il soit détecté lors d’analyses sanguines de routine. S’il y a des symptômes, ils sont dus aux effets de la coagulation des petits vaisseaux sanguins ou à des saignements. Les symptômes peuvent inclure :

• Confusion ou changements dans le discours
• Faiblesse
• Nausée
• Douleur thoracique
• Saisies
• Migraine
• Vertiges
• Maux de tête

Il peut également y avoir des complications liées à des événements majeurs de coagulation, comme un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque.

Les traitements contre l’ET varient en fonction des symptômes d’une personne. Ceux-ci incluent :

• Aspirine à faible dose: Cela réduit le risque de formation de caillot sanguin.
• Médicaments hypoplaquettaires: Droxia ou Hydrea (hydroxyurée), Agrylin (anagrélide) ou interféron alpha diminuent le nombre de plaquettes, réduisant ainsi le risque de saignement ou de coagulation.
• Plaquetthérèse: Cette procédure peut rapidement réduire votre nombre de plaquettes suite à un accident vasculaire cérébral ou à un incident de coagulation. Plaquetthérèseconsiste à prélever le sang par une ligne intraveineuse, à séparer et à retirer les plaquettes et à renvoyer le reste des composants sanguins par une autre ligne.

Myélofibrose primitive (PMF)

Environ la moitié de toutes les personnes atteintes de myélofibrose primitive (PMF) présentent une mutation du gène JAK2.La PMF est un cancer rare de la moelle osseuse provoqué par la formation d’un trop grand nombre de cellules produisant des plaquettes et des granulocytes (un type de globules blancs). Cela conduit à une inflammation chronique et au remplacement de la moelle osseuse par du tissu fibreux (cicatrice).

Le trouble se développe lorsqu’une mutation se produit dans l’ADN d’une seule cellule souche hématopoïétique. Lorsque les cellules sanguines mutées se répliquent et se divisent, elles transmettent la mutation à de nouvelles cellules. Finalement, les cellules anormales dépassent la capacité de la moelle osseuse à produire suffisamment de cellules sanguines.

Les facteurs de risque de PMF comprennent l’âge et l’environnement.Les gens ont le plus souvent plus de 60 ans au moment du diagnostic, mais cela peut toucher les plus jeunes. L’exposition à des produits pétrochimiques comme le benzène et le toluène peut également augmenter le risque de développer la maladie.

Les traitements courants du PMF comprennent les inhibiteurs de JAK et la greffe allogénique de cellules souches.

AS inhibiteurs sont utilisés pour réduire l’activité des gènes de la famille JAK. Inrebic (fedratinib) inhibe JAK2 et Jakafi (ruxolitinib) inhibe partiellement JAK2 et JAK1. Ces médicaments peuvent également soulager certains symptômes courants de la FMP, notamment une hypertrophie de la rate, des douleurs osseuses, des sueurs nocturnes, etc.

Cependant, des effets secondaires, comme une diminution des plaquettes ou une aggravation de l’anémie, ont été rapportés. Vous pouvez également ressentir des ecchymoses, des étourdissements ou des maux de tête.

La greffe allogénique de cellules souches (ASCT) remplace les cellules souches défectueuses par des cellules saines provenant d’un donneur.La chimiothérapie ou la radiothérapie sont d’abord administrées pour tuer les cellules souches anormales de la moelle osseuse du receveur.

Les nouvelles cellules souches sont administrées par perfusion et se déplacent dans la circulation sanguine jusqu’à la moelle osseuse, où elles commenceront à se développer et à produire de nouvelles cellules sanguines. C’est ce qu’on appelle la greffe.

La maladie de Crohn

Les mutations du gène JAK2 augmentent également le risque de maladie de Crohn, un trouble chronique caractérisé par une inflammation du système digestif.Les personnes atteintes de la maladie de Crohn présentent des poussées de symptômes tels que diarrhée, douleurs abdominales, perte d’appétit et perte de poids. L’inflammation peut également entraîner des blocages intestinaux et des ulcères.

La maladie de Crohn est une forme de maladie inflammatoire de l’intestin (MII), également liée aux mutations JAK2.Des médicaments ciblant les Janus kinases, appelés inhibiteurs de la Janus kinase, ont été approuvés pour le traitement de différentes formes de MII, notamment le Rinvoq (upadacitinib) pour le traitement de la maladie de Crohn.

D’autres traitements contre la maladie de Crohn incluent des médicaments pour réduire les symptômes, notammentaminosalicylateset des corticostéroïdes pour diminuer l’inflammation et du Tylenol (acétaminophène) pour soulager la douleur. Les prestataires de soins de santé peuvent également recommander le repos intestinal (ne pas manger et boire uniquement des liquides spécifiques) et la chirurgie.

Autres troubles

La mutation JAK2 V617F peut également apparaître chez les personnes atteintes d’autres troubles, notamment la leucémie (cancer des cellules sanguines), certains troubles de la moelle osseuse et le syndrome de Budd-Chiari, une forme rare de maladie du foie qui survient en raison de caillots sanguins dans les veines sortant du foie.

La mutation JAK2 V617F peut être trouvée chez 26 à 52 % des personnes atteintes du syndrome de Budd-Chiari classique. Les causes les plus courantes de cette maladie sont les NMP tels que la polycythémie vraie.

Les NMP peuvent également évoluer vers la leucémie : les mutations JAK2 apparaissent rarement chez les personnes atteintes de leucémie qui n’ont pas d’antécédents de NMP.