Pseudo-progression avec le traitement du cancer

Pseudoprogressiondécrit le moment où le cancer semble s’aggraver alors qu’il s’améliore réellement. Cela peut amener certaines personnes à arrêter prématurément leur traitement contre le cancer. À l’exception d’un type de cancer du cerveau, ce n’est qu’avec l’introduction de médicaments d’immunothérapie, comme les inhibiteurs de points de contrôle, qu’il est devenu relativement courant de constater une augmentation de la taille d’une tumeur ou du nombre de métastases lors des tests d’imagerie, qui n’était pas due à la croissance ou à la propagation du cancer.

Cet article propose un aperçu de la pseudoprogression liée à l’immunothérapie. Il explique également comment cette maladie est diagnostiquée et gérée et comment y faire face.

Aperçu

L’introduction de médicaments d’immunothérapie a changé la donne dans le traitement du cancer, mais a apporté des concepts jamais vus avec les options de traitement antérieures.

Outre la pseudo-progression, certains d’entre eux incluent :

• Des réponses durables: Une « réponse durable » est un terme qui fait référence à une réponse à un traitement qui est durable. Avec les inhibiteurs de points de contrôle, contrairement aux autres traitements contre le cancer, ils peuvent continuer à agir même après l’arrêt du traitement.
• Hyperprogression : Chez un petit pourcentage de personnes, la prise d’inhibiteurs de points de contrôle a entraîné une croissance très rapide de leur cancer – plus rapide que ce à quoi on pourrait s’attendre si le cancer avait progressé à son propre rythme.

Malheureusement, bien qu’il existe des tests qui peuvent aider à prédire qui répondra le mieux à ces médicaments, il n’existe aucun moyen objectif de prédire qui pourrait développer une hyperprogression ou une pseudo-progression.

Définitions de la pseudoprogression

Il n’existe pas de définition universellement acceptée de la pseudo-progression.

• Dans une étude de 2019 portant sur des personnes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules, une pseudo-progression a été diagnostiquée si les individus répondaient au traitement dans les trois mois et si la taille de leurs tumeurs diminuait de 30 % à partir du moment de la progression.
• Dans une étude de 2018 menée auprès de personnes atteintes d’un mélanome métastatique ou d’un cancer de la peau, la pseudo-progression a été définie comme une augmentation de la charge tumorale à l’imagerie de 25 % ou plus à la semaine 12. Cette augmentation n’a pas été confirmée comme une maladie évolutive lors d’études d’imagerie ultérieures.

Mécanisme de pseudo-progression

Une pseudo-progression peut survenir en raison de plusieurs mécanismes :

Infiltration immunitaire

On pense que la pseudoprogression est due aux cellules immunitaires qui infiltrent et entourent une tumeur en réponse aux médicaments d’immunothérapie. Bien que la taille de la tumeur puisse sembler augmenter lors des tests d’imagerie, cette augmentation apparente peut être due au fait que les tests d’imagerie voient à la fois la tumeuretcellules immunitaires environnantes. Sur les échantillons de biopsie prélevés au cours de la pseudo-progression, la taille réelle de la tumeur peut avoir diminué de manière significative.

Lorsque de nouvelles métastases sont observées en imagerie avec pseudo-progression, on pense que de petites métastases (micrométastases) étaient déjà présentes avant le début de l’immunothérapie, mais qu’en raison des cellules immunitaires environnantes, elles sont désormais suffisamment grandes pour être observées sur les études d’imagerie.

Réponse retardée

Les inhibiteurs de points de contrôle agissent essentiellement en freinant le système immunitaire du corps. Cependant, même lorsque les cellules immunitaires reconnaissent les cellules cancéreuses, cela peut prendre du temps avant qu’elles soient capables de les détruire. Pendant ce temps, une tumeur peut continuer à croître (réponse retardée) avant de répondre au médicament.

Inhibiteurs de points de contrôle et pseudo-progression

Une pseudoprogression liée à l’immunothérapie a été observée pour la première fois chez des personnes atteintes d’un mélanome métastatique traité par l’inhibiteur de point de contrôle Yervoy (ipilimumab). Depuis, le phénomène a également été observé avec d’autres médicaments de cette catégorie.

Il existe trois sous-catégories d’inhibiteurs de points de contrôle actuellement approuvés par la FDA pour le traitement du cancer.

Inhibiteurs PD-1 :

• Keytruda (pembrolizumab)
• Opdivo (nivolumab)
• Libtayo (cémiplimab)

Inhibiteurs PD-L1 :

• Tecentriq (atézolizumab)
• Imfinzi (durvalumab)
• Bavencio (avélumab)

Inhibiteur CTLA-4 :

• Yervoy (ipilimumab)

Qu’est-ce que la pseudoprogression dans le cancer du cerveau ?

Une pseudoprogression est observée depuis un certain temps avec le glioblastome, un type de cancer du cerveau, et encore plus avec les nouvelles options de traitement. Les personnes atteintes de glioblastome traitées par l’association du médicament de chimiothérapie Temodor (témozolomide) et de la radiothérapie présentent une incidence élevée de pseudo-progression.

Thérapies ciblées et pseudo-progression

Une augmentation de la taille des tumeurs suivie d’une stabilisation a également été observée avec les médicaments thérapeutiques ciblés appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase. C’est d’ailleurs la raison pour laquelle ces médicaments sont parfois poursuivis même si un cancer semble progresser selon les études d’imagerie.

Contrairement aux chimiothérapies qui finissent par tuer les cellules cancéreuses et les cellules normales, les thérapies ciblées sont conçues pour cibler une protéine particulière de la cellule cancéreuse. Cela conduit à détruire les mauvaises cellules de manière plus ciblée. L’immunothérapie agit de manière plus ciblée et libère les propres cellules de défense de l’organisme pour combattre le cancer.

Cancers pour lesquels une pseudo-progression a été documentée

Une pseudoprogression a été observée avec un certain nombre de cancers différents traités avec des inhibiteurs de points de contrôle, notamment :

• Mélanome
• Cancer du poumon non à petites cellules
• Le lymphome hodgkinien, un cancer du sang qui prend naissance dans les ganglions lymphatiques
• Carcinome urothélial ou cancer de la vessie
• Carcinome rénal ou cancer du rein

Quelle est la fréquence de la pseudo-progression ?

L’incidence de la pseudo-progression est quelque peu difficile à définir car il n’existe pas de définition universellement acceptée. L’incidence semble également varier selon les différents types de cancer. L’apparition de pseudo-progression et la compréhension du phénomène augmenteront probablement à mesure que ces médicaments deviendront plus couramment utilisés.

Mélanome

L’incidence de pseudo-progression sous immunothérapie semble être la plus élevée pour le mélanome, avec des taux allant de 4 % à 10 % selon les études.

Cancer du poumon

Une vaste étude de 2019 publiée dans leJournal d’oncologie thoraciquea examiné les réponses à Opdivo (nivolumab) chez les personnes traitées pour un cancer du poumon non à petites cellules avancé. Dans l’étude, 20 % des personnes ont répondu au médicament et 53 % ont connu une progression. Le taux de pseudo-progression était de 3 %, et était le plus souvent observé précocement (1 mois), avec une réponse observée au bout de 3 mois.

Une autre étude de 2018 publiée dansJAMA Oncologieont constaté que l’incidence était de 4,7 %.

Autres cancers

Une pseudo-progression a également été observée, de manière peu fréquente, dans le cancer du rein et le cancer de la vessie. Depuis que le premier médicament d’immunothérapie a été approuvé pour le cancer du sein en 2019, on ne saura pas avant un certain temps quelle est la véritable incidence de ces autres cancers.

Combien de temps dure la pseudoprogression ?

La pseudoprogression est plus fréquente dans les premières semaines après le début du traitement d’immunothérapie, mais a été observée jusqu’à 12 semaines après le début du traitement.Le délai moyen de réponse aux tests d’imagerie (lorsque la tumeur commence à diminuer en taille lors des examens) est de six mois.

Diagnostic

Avant de débuter une immunothérapie, il est difficile de savoir si une pseudo-progression peut survenir. Ce n’est généralement que lorsqu’une augmentation de la taille de la tumeur est observée sur un scanner que le diagnostic de pseudo-progression peut être suspecté.

À ce moment-là, il est important d’essayer de distinguer la pseudo-progression de la véritable progression de la tumeur. Cependant, ce processus reste difficile malgré l’élaboration de critères spécifiques.

Tests d’imagerie

On pense que la tomographie par émission de positons (TEP), qui examine les tissus au niveau cellulaire, pourrait aider à distinguer la pseudo-progression de la véritable progression. Malheureusement, l’infiltration de cellules immunitaires dans et autour d’une tumeur peut entraîner une augmentation de l’activité métabolique, ce qui indique un cancer. Cela signifie que les résultats de la TEP peuvent imiter la véritable progression d’une tumeur.

Dans certains cas, des modifications apportées aux tests d’imagerie peuvent indiquer qu’une véritable progression est plus probable. De nouvelles métastases dans des organes où il n’y en avait pas auparavant augmentent les chances qu’il s’agisse d’une véritable progression. Cela dit, l’apparition de petites métastases peut être due au regroupement de cellules immunitaires autour d’un site de métastases qui existait avant le début du traitement, mais qui n’étaient pas suffisamment grandes pour être visibles sur les tests d’imagerie.

Résultats de la biopsie tissulaire

Une biopsie ou un échantillon de tissu d’une tumeur prélevé au cours d’une pseudo-progression peut montrer une infiltration de lymphocytes ou de petits globules blancs dans la tumeur. Cela dit, les biopsies sont invasives et sont parfois très difficiles à réaliser selon la localisation de la tumeur.

Symptômes de pseudo-progression

Si une personne passe des tests d’imagerie qui montrent une augmentation de la taille d’une tumeur mais qui est stable ou en amélioration, il est plus probable qu’il s’agisse d’une pseudo-progression. En revanche, si une tumeur augmente et qu’une personne présente des symptômes qui s’aggravent, de nouveaux symptômes ou un déclin général de son état de santé, il est plus probable qu’il s’agisse d’une véritable progression.

Confirmation de la pseudo-progression

Si une pseudo-progression est suspectée, des analyses de suivi sont généralement effectuées, mais il n’existe pas de directives générales sur la fréquence de ces analyses. Certains médecins recommandent une analyse dans quatre ou huit semaines. Cependant, il peut s’écouler plus de huit semaines avant de savoir si une augmentation de la charge tumorale est due à une pseudo-progression ou à une véritable progression.

ADN tumoral circulant (ADNct)

L’ADN tumoral circulant détecté dans des échantillons de sang (échantillons de biopsie liquide) peut être utile pour distinguer la pseudo-progression de la véritable progression de certains cancers.

Une étude a révélé que la mesure de l’ADNct pouvait distinguer de manière fiable la pseudo-progression de la véritable progression chez les personnes atteintes d’un mélanome métastatique traité avec des inhibiteurs de points de contrôle.

Avec une pseudo-progression, on s’attendrait à ce que la quantité d’ADN tumoral circulant (morceaux d’ADN de la tumeur dans la circulation sanguine) diminue, alors qu’on s’attendrait à ce qu’elle augmente en cas de progression réelle. L’étude a révélé que très peu de personnes présentant une véritable progression avaient un profil d’ADNc favorable, alors que les personnes présentant une pseudo-progression avaient un profil d’ADNc favorable.

La mesure de l’ADNct n’était applicable qu’à ceux qui présentaient des mutations tumorales pouvant être identifiées.

Diagnostic différentiel

Si une progression est observée lors des études d’imagerie, il est important d’essayer de distinguer si elle est due à une véritable progression, une hyperprogression, un effet secondaire du médicament d’immunothérapie ou une pseudo-progression.

Le diagnostic différentiel de la pseudo-progression comprend :

• Véritable progression: Une véritable progression signifie qu’une tumeur continue de croître malgré l’utilisation de l’immunothérapie, avec une croissance similaire à celle attendue si aucun traitement n’était administré.
• Hyperprogression: Chez un petit nombre de personnes recevant des inhibiteurs de points de contrôle, une tumeur peut se développerplus rapideque prévu si aucun traitement n’était administré. L’hyperprogression n’a pas de définition universelle, mais les mesures utilisées dans les études incluent un délai avant l’échec du traitement de moins de deux mois, une augmentation d’au moins 50 % de la charge tumorale par rapport à celle avant le traitement, ou une augmentation de plus de deux fois du rythme ou de la vitesse de progression.
• Maladie pulmonaire interstitielle : l’immunothérapie peut parfois provoquer une maladie pulmonaire interstitielle ou une inflammation du tissu pulmonaire. Les résultats peuvent être difficiles à distinguer au début d’une tumeur du poumon qui se développe.

Prise de décision

Il n’existe pas de directives spécifiques sur la manière d’aborder une éventuelle pseudo-progression. Au lieu de cela, les changements sur l’imagerie, les symptômes cliniques et d’autres résultats doivent être évalués pour chaque personne.

Même si l’absence de réponse rapide au traitement peut conduire à la conclusion qu’un traitement s’est avéré inefficace, il est important, avec les médicaments d’immunothérapie, de ne pas interrompre un traitement qui pourrait s’avérer efficace.

Gestion et traitement

La prise en charge d’une tumeur ou de métastases qui semblent augmenter en taille dans les études d’imagerie dépend d’un jugement clinique minutieux et doit être individualisée pour chaque personne.

Si une pseudo-progression est suspectée, mais qu’un individu est stable, l’immunothérapie est généralement poursuivie, mais avec des tests d’imagerie de suivi minutieux. Il n’y a pas de protocole défini, mais de nombreux médecins vérifieront les analyses dans un délai de quatre à huit semaines. Cela dit, dans certains cas, une réponse au traitement n’a pas été observée avant 12 semaines avec une pseudo-progression.

Pronostic

La pseudo-progression peut être considérée comme une bonne chose. Les personnes qui ont une pseudo-progression ont tendance à réussir mieux que celles qui ont une véritable progression. Dans l’ensemble, les personnes qui présentent une pseudo-progression ont tendance à avoir des résultats similaires à celles qui n’ont pas de pseudo-progression.

Une étude de 2016 portant sur des personnes atteintes de différents cancers avancés, notamment le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du poumon à petites cellules et le cancer du sein traités avec des inhibiteurs de points de contrôle, a révélé que la pseudo-progression était relativement rare. Cependant, cela indiquait une forte probabilité que les personnes survivent plus d’un an.

Chaperon

Si les traitements contre les cancers avancés se sont considérablement améliorés, ils ont également entraîné l’angoisse de l’attente. Souvent, les tests initiaux pour ces cancers ne donnent pas de résultats avant deux à quatre semaines.

Ce délai d’attente, bien que long, est important pour bien traiter la maladie. Par exemple, les personnes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules qui présentent des mutations génétiques dans leurs tumeurs sont généralement mieux servies par des thérapies ciblées, et l’immunothérapie pourrait causer plus de mal que de bien.

D’une autre manière, attendre de voir si une augmentation de la taille d’une tumeur lors d’un scanner est une pseudo-progression ou non peut être déchirant, car les gens se demandent si le traitement qu’ils reçoivent fait quelque chose. Déjà familier avec l’anxiété liée à l’attente des résultats d’analyse (scanxiety), cela peut être un défi.

Il n’existe pas de solution simple à l’anxiété, mais il peut être utile de :

• Connectez-vous avec les autres, en particulier ceux qui ont été confrontés à un jeu d’attente similaire
• Envisagez de rejoindre un groupe de soutien dans votre communauté
• Envisagez de rejoindre une communauté de soutien en ligne contre le cancer qui vous permet d’entrer en contact avec d’autres personnes confrontées à un parcours très similaire 24h/24 et 7j/7.

Pour les amis et la famille, l’anxiété peut également être intense, et vous pourriez vous retrouver à essayer d’expliquer à vos proches pourquoi il est important d’attendre.