Médicaments renforçant les os pour la maladie ostéoporotique

L’ostéoporose est une affection caractérisée par une masse osseuse réduite et une architecture osseuse perturbée. Cela peut entraîner des fractures spontanées ou des fractures dues à un traumatisme minime. L’ostéoporose est une raison majeure de l’augmentation du risque de fracture chez la majorité des femmes ménopausées et dans une certaine mesure chez les hommes, en particulier les hommes plus âgés. Plus de 50% des femmes et environ 25% des hommes souffrent de fractures liées à l’ostéoporose avec l’âge. Le corps des vertèbres, l’os radial près de l’articulation du poignet et le fémur près de l’articulation de la hanche sont le plus souvent des os fracturés chez les personnes ostéoporotiques. D’autres os sont également susceptibles de se fracturer chez les personnes ostéoporotiques car les os en général restent facilement fragiles. La gravité de l’ostéoporose et le risque de fractures augmentent considérablement avec l’âge.

Dans l’ostéoporose, il y a un déséquilibre dans la formation osseuse et la résorption osseuse (dégradation). Ceci est directement lié au déséquilibre entre le dépôt de calcium dans les os et son élimination. L’équilibre calcique est normalement maintenu par des hormones comme la calcitonine, la parathormone et la vitamine D. Le traitement de l’ostéoporose vise à déplacer l’équilibre en faveur de la formation osseuse. Quel que soit le type d’ostéoporose, des approches thérapeutiques similaires sont utiles pour minimiser la perte osseuse et augmenter la densité osseuse.

 

Types de médicaments pour l’ostéoporose

Les médicaments actuellement approuvés pour l’ostéoporose sont:

  • Les bisphosphonates
  • Calcitonine
  • Analogue de parathormone
  • Denosumab
  • Les œstrogènes
  • Modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes

La plupart des médicaments approuvés pour l’ostéoporose sont des agents anti-résorptifs (réduit la résorption osseuse) à l’exception du tériparatide qui améliore la formation osseuse. Certains médicaments sont également utilisés hors AMM pour l’ostéoporose comme le fluorure, le ranélate de strontium et les thiazidiques, ce qui signifie que l’ostéoporose n’est pas l’une des indications pour l’utilisation de ces médicaments, mais il a été démontré qu’elle avait des effets bénéfiques sur l’ostéoporose. La supplémentation en vitamine D (ou ses analogues) et en calcium est généralement recommandée chez tous les patients atteints d’ostéoporose.

Les bisphosphonates

Les bisphosphonates sont le groupe le plus important de médicaments utilisés dans l’ostéoporose. Il comprend l’alendronate, le risédronate, le pamidronate, l’ibandronate et le zolédronate. Les bisphosphonates sont regroupés en trois générations.

  • Les bisphosphonates de première génération (étidronate et tiludronate) sont les moins efficaces contre l’ostéoporose.
  • Les bisphosphonates de deuxième génération (ibandronate, alendronate et pamidronate) sont jusqu’à 100 fois plus puissants que les agents de première génération.
  • Les bisphosphonates de troisième génération sont près de 10 000 fois plus puissants que les agents de première génération et comprennent le risédronate et le zolédronate.

Actions

Les bisphosphonates réduisent considérablement le risque de fractures et augmentent la densité minérale osseuse (DMO). Il améliore la densité osseuse dans divers types d’ostéoporose chez l’homme et la femme, y compris l’ostéoporose postménopausique. Les bisphosphonates ont une forte affinité pour les zones de résorption osseuse.

  • Il s’accumule dans les cellules qui provoquent la résorption osseuse (ostéoclastes) et inhibent la résorption osseuse en entraînant la mort des cellules ostéoclastes.
  • Les bisphosphonates de troisième génération plus récents inhibent également la voie de synthèse du cholestérol en inhibant une enzyme farnésyl pyrophosphate synthase. On pense également que cela réduit l’activité de résorption osseuse et augmente la formation osseuse.
  • Les bisphosphonates améliorent également la dissolution des cristaux d’hydroxyapatite dans les os et réduisent sa formation. Cela peut également contribuer partiellement aux effets bénéfiques des bisphosphonates.

Dosage

L’alendronate et le risédronate sont disponibles sous forme de médicaments oraux. Le pamidronate et le zolédronate sont disponibles uniquement pour une utilisation intraveineuse. Ibandronate est disponible pour une utilisation orale et intraveineuse. Les schémas de traitement peuvent être quotidiens (alendronate 10 mg, risédronate 5 mg, ibandronate 2,5 mg), hebdomadaire (alendronate 70 mg ou risédronate 35 mg), mensuel (ibandronate 150 mg), trimestriel (perfusion d’ibandronate 3 mg ou pamidronate 30 mg) ou chaque année (perfusion de zolédronate 5 mg). L’absorption orale est réduite par la présence d’aliments et les biphosphonates sont donc mieux absorbés lorsqu’ils sont pris à jeun et idéalement avant le petit-déjeuner.

Contre-indications et effets secondaires

L’utilisation de bisphosphonates oraux est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale, un reflux gastro-œsophagien (RGO) ou un ulcère gastro-duodénal. Les préparations intraveineuses peuvent être utilisées chez les patients atteints de RGO et les patients atteints d’ulcère gastroduodénal. Les irritations gastriques et œsophagiennes sont des effets indésirables importants des bisphosphonates. L’irritation œsophagienne peut être réduite avec un apport adéquat d’eau lors de la prise du médicament et en évitant de s’allonger pendant une demi-heure après la prise du médicament.

Une irritation gastrique persistante peut nécessiter l’utilisation d’un inhibiteur de la pompe à protons ou le passage à un programme de traitement hebdomadaire ou mensuel. L’ostéomalacie est un effet secondaire observé en particulier avec les bisphosphonates de première génération. Le pamidronate est associé à de la fièvre et des douleurs musculaires après la dose intraveineuse initiale. Le zolédronate est associé à une toxicité rénale et nécessite une surveillance de la fonction rénale. La nécrose de l’os de la mâchoire est un effet indésirable rare observé avec des doses intraveineuses élevées de bisphosphonates.

Calcitonine

La calcitonine est une hormone polypeptidique qui est normalement sécrétée par les cellules C de la glande thyroïde en réponse à une augmentation du taux de calcium sanguin. Il est obtenu à partir de saumon est plus puissant et a un effet plus durable sur la régulation du calcium que la calcitonine humaine. Actuellement, plusieurs préparations de calcitonine synthétiques ou recombinantes identiques à la calcitonine de saumon sont disponibles pour une utilisation clinique. La calcitonine s’est avérée produire une amélioration significative de l’ostéoporose spécifiquement associée aux corps vertébraux. Il est approuvé pour une utilisation chez les femmes ménopausées qui sont ménopausées depuis plus de 5 ans avec une ostéoporose établie qui ne peut être traitée avec d’autres médicaments.

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La calcitonine favorise le dépôt de calcium dans les os (formation osseuse) et réduit les taux de calcium sanguin. On a constaté qu’il augmentait la masse osseuse et réduisait les fractures. La calcitonine inhibe également la résorption osseuse médiée par la parathormone. Cependant, l’utilisation continue de calcitonine peut entraîner une réduction de la formation osseuse. Une supplémentation en calcium et en vitamine D peut minimiser la réduction de la formation osseuse due à l’utilisation continue de calcitonine.

Dosage

La calcitonine est disponible en spray nasal et en injection pour une utilisation sous-cutanée ou intramusculaire. Une injection de 100 UI de calcitonine administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire un jour sur deux peut être suffisante pour améliorer l’ostéoporose des os vertébraux. La dose intranasale recommandée est d’une pulvérisation (200 UI) par jour. Le spray nasal est idéalement administré en alternant les narines chaque jour. Une supplémentation adéquate en calcium (par exemple, carbonate de calcium 1,5 g par jour) et en vitamine D (400 unités) est recommandée avec l’utilisation de calcitonine pour éviter la perte de masse osseuse avec le temps.

Effets secondaires

Les troubles gastro-intestinaux (nausées et vomissements), les réactions au site d’injection, les douleurs musculaires, la fatigue, l’œdème, les éruptions cutanées, etc. sont quelques-uns des effets secondaires associés à la calcitionine. En plus de ces effets secondaires, le spray nasal est spécifiquement associé au nez bouché, aux saignements de nez (épistaxis) et à la rhinite. Des réactions allergiques graves à la calcitonine de saumon peuvent survenir rarement. Les effets bénéfiques de la calcitonine peuvent être surveillés périodiquement avec des mesures de la densité osseuse vertébrale lombaire. Cela peut également être fait avec des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse.

Analogue de parathormone

La parathormone ( hormone parathyroïdienne ~ PTH) est sécrétée par les glandes parathyroïdes en réponse à une baisse du taux de calcium sanguin. Le tériparatide est une forme recombinante de la partie active de la parathormone. Il est approuvé pour une utilisation chez les patients atteints d’ostéoporose sévère présentant un risque élevé de fractures. Il est utile dans l’ostéoporose associée à la ménopause chez la femme, l’hypogonadisme chez l’homme et l’ostéoporose associée à la corticothérapie. L’utilisation de tériparatide est associée à une réduction significative de l’incidence des fractures et à une augmentation de la densité minérale osseuse.

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La parathormone augmente les taux de calcium sanguin en mobilisant le calcium des os (résorption osseuse). La parathormone améliore également la production de la forme active de vitamine D. La résorption osseuse améliorée avec la parathormone n’est observée que lorsque le niveau de parathormone est continuellement élevé. L’administration intermittente de parathormone stimule paradoxalement la formation osseuse.

Dosage

Le tériparatide est administré à une dose quotidienne de 20 mcg par voie sous-cutanée sur la cuisse ou l’abdomen. Le taux sanguin de tériparatide est indétectable dans les 3 heures suivant l’administration. Cela souligne l’effet de l’administration intermittente de parathormone. Le tériparatide n’est pas recommandé pour une utilisation pendant plus de 2 ans.

Contre-indications et effets secondaires

L’utilisation du tériparatide n’est pas indiquée chez les patients à risque d’ostéosarcome, comme les patients atteints de la maladie de Paget, comme le suggèrent certaines études animales. L’incidence accrue de calculs rénaux, l’augmentation des taux d’acide urique et de calcium sériques, les douleurs musculaires et l’hypotension avec la dose initiale sont des effets secondaires importants du tériparatide.

Denosumab

Le dénosumab est approuvé pour le traitement des femmes ostéoporotiques postménopausées, des patientes ostéoporotiques sous traitement de privation androgénique pour le cancer de la prostate et des patientes ostéoporotiques sous traitement par inhibiteur de l’aromatase pour le cancer du sein et présentant un risque élevé de fractures. Le traitement par denosumab réduit l’incidence des fractures vertébrales et de la hanche chez les femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique. L’incidence des fractures vertébrales a été réduite chez les patientes atteintes d’un cancer de la prostate et du sein souffrant d’ostéoporose résultant du traitement anticancéreux respectif.

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Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain ciblant «l’activateur du récepteur du ligand du facteur nucléaire kappa-B» (RANKL). Il se lie à RANKL et empêche son activation. RANKL est essentiel pour la formation, le fonctionnement normal et la survie des ostéoclastes. Il en résulte une réduction de la résorption osseuse et une augmentation de la masse osseuse. Le dénosumab est administré par voie sous-cutanée tous les 6 mois dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen à une dose de 60 mg. Une supplémentation en calcium et en vitamine D est essentielle avec le traitement par denosumab.

Effets secondaires

Les effets indésirables les plus courants observés avec le denosumab sont les maux de dos, les douleurs musculaires, l’hypercholestérolémie et la cystite. Les infections graves, les réactions cutanées, l’hypocalcémie et la nécrose de l’os de la mâchoire sont des effets secondaires graves associés à l’utilisation du denosumab.

Les œstrogènes

La réduction des niveaux d’oestrogène est incontestablement considérée comme la principale raison de l’ostéoporose postménopausique. Le remplacement des œstrogènes empêche la perte osseuse accrue pendant la période postménopausique précoce. Il augmente également légèrement la densité osseuse chez la femme ménopausée. Les préparations d’œstrogènes utilisées pour le THS sont l’œstradiol, l’éthinylestradiol ou des œstrogènes conjugués en association avec ou sans progestatifs (comme la noréthindrone, la médroxyprogestérone).

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Les récepteurs aux œstrogènes sont présents sur l’os. Ces récepteurs ont une influence directe sur le développement osseux et son renouvellement. Les œstrogènes réduisent également les effets de résorption osseuse de la parathormone et augmentent les niveaux de vitamine D active dans le sang. Les femmes ménopausées étaient traitées dans le monde entier avec des œstrogènes pour ces raisons. Ceci est populairement connu sous le nom de traitement hormonal substitutif (THS). Cependant, l’approche THS est actuellement déconseillée car l’utilisation à long terme d’œstrogènes était associée à des effets indésirables graves.

Effets secondaires

Les effets délétères liés au THS à long terme comprennent un risque accru de maladie cardiaque et de cancer du sein. Les œstrogènes, lorsqu’ils sont utilisés seuls à long terme, augmentent également le risque de cancer de l’endomètre. Ceci est évité en ajoutant un progestatif aux cycles d’œstrogènes du THS. Le traitement par œstrogènes est associé à des douleurs abdominales, des ballonnements, des nausées, des vomissements, des saignements vaginaux ou des taches, un œdème périphérique, une sensibilité mammaire et une hypertrophie mammaire. Actuellement, l’utilisation d’un THS est réservée uniquement à la prise en charge à court terme des symptômes de la ménopause. Les SERM offrent des avantages similaires à ceux des œstrogènes sans provoquer ces effets nocifs.

Modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM)

Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM) sont des médicaments qui produisent un effet semblable aux œstrogènes sans avoir les effets indésirables à long terme comme les œstrogènes. Le raloxifène est un SERM qui a été approuvé pour une utilisation par voie orale dans la prise en charge de l’ostéoporose. Il n’est pas aussi efficace que les œstrogènes pour prévenir ou traiter l’ostéoporose postménopausique. Le raloxifène offre une protection efficace contre les fractures de la colonne vertébrale, mais offre moins de protection aux autres os.

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Les effets des SERM sont les mêmes que ceux discutés ci-dessus sous les œstrogènes.

Dosage

Le raloxifène est administré à une dose quotidienne de 60 mg.

Effets secondaires

Le raloxifène n’offre aucun effet bénéfique pour prévenir les bouffées de chaleur de la ménopause. Parfois, le raloxifène peut aggraver les symptômes vasomoteurs de la ménopause. En plus des avantages, l’utilisation du raloxifène est également associée à un risque accru de thrombophlébite observé avec les œstrogènes. Il est contre-indiqué chez les patients à risque de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire. Les autres effets indésirables observés avec l’utilisation du raloxifène comprennent les crampes dans les jambes, les bouffées de chaleur, l’œdème et les douleurs articulaires.

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