SI VOUS SOUFFREZ DE colite ulcéreuse , une maladie auto-immune chronique qui provoque une inflammation, des ulcères douloureux et des crampes dans la muqueuse de votre intestin, vous avez probablement pensé plus d’une fois lorsque vos symptômes ont éclaté : si seulement je pouvais me débarrasser de mes propres plomberie et remplacez-la par des intestins sains. Mais oui : Rêvez sur…

Eh bien, accrochez-vous à votre siège (de toilette) : des chirurgiens au Japon ont récemment accompli quelque chose d’assez proche, et non seulement ce n’est pas de la science-fiction, mais c’est aussi une première : la transplantation d’« organoïdes » intestinaux humains chez une personne ayant de longs antécédents de UC.

Ici, nous demandons à deux experts de l’UC comment cette procédure innovante est effectuée, quels risques sont impliqués et s’il y a une chance que ce traitement innovant soit largement disponible prochainement pour les personnes atteintes d’UC aux États-Unis.

Organoïdes : une pâte intestinale ?

Alors, qu’est-ce qu’un organoïde, exactement ? Ce n’est pas un intestin miniature. Au contraire, c’est plus proche d’être du mastic humain – une glu composée de milliers de minuscules amas cellulaires sphériques d’environ un dixième de millimètre de taille – appliquée sur les intestins pour la réparation et la repousse.

Dans la procédure révolutionnaire menée à l’Université médicale et dentaire de Tokyo, voici ce qui s’est passé : une équipe de chercheurs a prélevé des échantillons de tissus d’une partie saine de la muqueuse intestinale du patient UC et a cultivé les cellules dans un laboratoire pendant environ un mois. Puis, lors d’une coloscopie, ils ont appliqué la substance visqueuse sur les plaies ouvertes du côlon du patient. L’espoir est que ces organoïdes s’installent dans les zones lésées et se développent jusqu’à remplir les lésions ouvertes de tissus sains.

C’est un acte de foi, mais il utilise des preuves antérieures du succès de la méthode chez les animaux comme tremplin. L’équipe, dirigée par le Dr Mamoru Watanabe de l’université, a utilisé la même technique pour soigner des souris atteintes de lésions intestinales imitant la CU et d’autres maladies inflammatoires de l’intestin (MII). Après que les souris aient reçu des organoïdes, les lésions ont guéri en un mois environ.

On ne sait toujours pas si la même procédure fonctionnera de la même manière chez un être humain, selon Luke Engelking, MD, gastro-entérologue et chercheur sur le cancer à l’Université du Texas Southwestern à Dallas. La réponse ne peut devenir claire qu’avec le temps et de nombreuses autres procédures expérimentales, dit-il. L’équipe rapporte son intention de mener une étude avec huit autres participants atteints de CU dans un avenir proche, selon l’université.

Comment fabriquer des organoïdes transplantables

Les détails sur la personne qui a subi cette procédure sont rares. Hormis le seul communiqué de presse publié par l’université en juillet 2022, l’équipe de recherche n’a fourni aucune autre information car elle continue de surveiller les progrès du patient greffé. Ce que nous savons, c’est que la procédure a été réalisée en une seule journée et que le patient allait bien immédiatement après. Les experts américains de l’UC sont prudemment optimistes quant aux nouvelles, nous nous sommes donc adressés à eux pour connaître leurs réactions.

Le Dr Engleking dit que la première chose à comprendre est la complexité époustouflante de la muqueuse de l’intestin et son importance pour la santé globale. La doublure est composée de six types de cellules différentes, disposées en colonnes verticales appelées «cryptes», dit-il, chaque population ayant son propre travail spécifique. Certaines cellules absorbent les nutriments ; d’autres produisent du mucus qui favorise la croissance de bonnes bactéries. Il existe des cellules qui aident à contrôler l’infection et à renforcer l’immunité, et d’autres qui produisent toutes sortes d’hormones. Les cellules communiquent même avec le microbiome, l’énorme population de bactéries bénéfiques qui vit à l’intérieur de votre tube digestif.

Le fond, ou couche basale, de l’épithélium est l’endroit où la magie opère. «C’est là que vivent les cellules souches LGR5 +», note le Dr Engelking, qui sont «un type de cellule souche très puissant, avec la capacité de se différencier en toutes les différentes cellules de l’épithélium. Mais les cellules épithéliales ont également une durée de vie très courte, ce qui fait de l’épithélium intestinal l’organe le plus prolifératif du corps humain. Il se remplace complètement toutes les deux à trois semaines.

Le Dr Engelking, qui fabrique des organoïdes et les utilise dans ses recherches sur le cancer, explique le processus : Les cellules souches LGR5+ sont séparées de l’échantillon de tissu et intégrées dans un gel composé de collagène et d’autres protéines. Cette matrice donne aux cellules souches une maison et une structure où, dit Engelking, « elles se développent et donnent naissance à leurs cellules descendantes… Elles ont tendance à former des structures sphériques dans le gel. Ce qui est étonnant, c’est qu’ils donnent naissance à toutes les cellules qui créent la muqueuse épithéliale.

Les cellules s’alignent dans leur orientation naturelle, ajoute-t-il. Les cellules qui dans le corps feraient face à la lumière intestinale (l’intérieur) poussent également à l’intérieur de la sphère, face à l’intérieur.

Une autre information fascinante ? Lorsque chaque cellule souche se divise en deux, l’une devient un type de cellule de tissu épithélial spécifique, mais l’autre devient une nouvelle cellule souche, prête à donner naissance à une cellule spécialisée nouvellement différenciée. Et c’est là que les choses deviennent vraiment intéressantes : cela signifie que l’organoïde a le potentiel de devenir un minuscule morceau d’épithélium intestinal capable de se reproduire, dans les bonnes conditions de croissance.

C’est presque, sinon tout à fait, une réplique structurelle et fonctionnelle complète de la muqueuse intestinale de votre propre corps, explique le Dr Engelking, juste sans fonction immunitaire réelle. C’est parce que les organoïdes ne contiennent pas les mêmes cellules immunitaires que le tissu réel. Les cellules souches LGR5 + ne fabriquent pas de lymphocytes ni de macrophages, qui vivent généralement dans l’épithélium intestinal, de sorte que ces cellules sont absentes de l’organoïde.

Correction à long terme des MII ? Ou juste un soulagement temporaire ?

Dans l’ensemble, cependant, cela n’a peut-être pas beaucoup d’importance. L’objectif principal est de couvrir les lésions avec des tissus sains et normaux qui ont le potentiel de se développer et de s’intégrer dans le plus grand organe. La guérison des lésions associées à la CU et à d’autres MICI pourrait apporter une foule d’avantages, notamment une amélioration des symptômes ou même la résolution de la diarrhée, de la douleur et des saignements.

Alors, les greffes d’organoïdes guériraient -elles la colite ulcéreuse et les MICI comme la maladie de Crohn ? Probablement pas, dit Saurabh Mehandru, MD, médecin chercheur au Mount Sinai Medical Center à New York. “Ce sont des troubles très complexes qui sont tous provoqués par une inflammation des intestins”, avec de nombreuses variations individuelles, explique-t-il. “Pour un patient, le problème peut être lié à un type de cellule immunitaire, et chez un autre, le problème concerne un type de cellule différent.”

Le remplacement de l’épithélium peut aider les symptômes mais ne peut pas modifier le processus pathologique sous-jacent, pour autant que les chercheurs le sachent maintenant. Il est probable que la plupart des personnes atteintes de MICI devraient continuer à prendre leurs médicaments pour continuer à contrôler les processus inflammatoires sous-jacents.

«Vous créez peut-être un avantage temporaire, mais la maladie pourrait alors revenir. Je pense que ce que la plupart d’entre nous recherchent, c’est un moyen de renforcer [l’épithélium] et d’obtenir une certaine guérison pour les personnes qui ne répondent pas à leur médicament, ou qui ne répondent que partiellement. Cela pourrait peut-être les aider à surmonter une poussée érosive particulièrement grave », explique le Dr Mehandru.

La mutation et les rayons UV sont préoccupants

Un gros avantage, ajoute le Dr Mehandru, est que la greffe peut se suffire à elle-même sans avoir besoin de médicaments anti-rejet. “C’est autologue, c’est-à-dire fabriqué à partir des propres cellules de la personne, il n’y a donc aucun risque de réaction de type rejet et aucun besoin de ces médicaments.”

Encore une fois, la procédure de transplantation elle-même se fait par coloscopie, une procédure à faible risque et relativement simple, explique le Dr Engelking. Pourtant, une greffe d’organoïde pourrait ne pas être entièrement sans risque, prévient-il. Il y a toujours une chance que les cellules cultivées en laboratoire deviennent trop grandes pour les cellules du corps, et ce serait un gros problème.

“La principale préoccupation est encore théorique, mais très réelle, et c’est que des mutations spontanées de l’ADN pourraient survenir dans les cellules cultivées”, explique le Dr Engelking. “L’une de ces mutations pourrait entraîner une croissance extrêmement efficace des cellules en culture.” Si des cellules avec un avantage de croissance étaient transplantées dans le corps, elles pourraient potentiellement devenir cancéreuses.

Même les conditions de croissance en laboratoire pourraient augmenter le risque de croissance anormale des cellules cultivées. « Voici quelque chose à penser : les cellules du côlon ne sont jamais exposées à la lumière, n’est-ce pas ? En laboratoire, les organoïdes sont exposés à la lumière », ajoute-t-il. « L’éclairage intérieur normal contient de petites quantités de lumière UV, et que savons-nous de l’exposition à long terme à la lumière UV ? Cela peut provoquer le cancer.

La stabilité génétique de ces cellules est un point d’interrogation, auquel on ne peut répondre que par davantage de recherches. “Il est impossible de savoir à moins d’avoir un grand nombre de personnes et de les suivre pendant des décennies”, explique le Dr Engelking. « Ce n’est tout simplement pas une expérience réalisable. Il n’y a aucune preuve dans les modèles animaux suggérant cela, mais lorsque nous parlons de la sécurité des nouvelles technologies appliquées aux humains, nous ne pouvons pas supposer que ce n’est pas parce qu’elles sont sans danger pour une souris qu’elles sont sans danger pour une personne.

Les greffes d’organoïdes intestinaux seront probablement les premières en Asie, qui a tendance à être “plus agressive” que les États-Unis pour introduire de nouvelles procédures dans la clinique, explique le Dr Engelking. Mais d’ici 10 ans, “certains centres ici le feront probablement pour des patients très sélectionnés”, probablement des personnes qui présentent encore des symptômes malgré un traitement médical optimal, ajoute-t-il.

Jusque-là, continuez à faire ce que vous faites : prenez vos médicaments, parlez à votre médecin de ce que vous ressentez et n’ayez pas peur de parler si vos symptômes s’aggravent. Les greffes d’organoïdes peuvent prendre des années, mais il existe de nombreuses options disponibles maintenant, y compris un changement de traitement, pour améliorer la façon dont vous vous sentez aujourd’hui.