“En conduisant avec mon père sur une route boisée menant d’Easthampton à Amagansett, nous sommes soudainement tombés sur deux femmes : une mère et sa fille. Tous deux s’inclinant, se tordant, grimaçant. J’ai regardé avec émerveillement, presque avec peur. Qu’est-ce que cela pourrait signifier ? Mon père s’arrêta pour leur parler et nous passâmes. Alors commença mon enseignement à la Gamaliel ; mon instruction médicale a commencé. À partir de ce moment, mon intérêt pour la maladie n’a jamais complètement cessé. ”
Le garçon qui a décrit cette scène en 1858 n’avait alors que huit ans. Aujourd’hui, on le connaît sous le nom de George Huntington , le médecin dont le nom est donné à la maladie insidieuse : la maladie de Huntington.
Symptômes de la maladie de Huntington
Les symptômes de la maladie de Huntington sont très divers et comprennent des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. Les troubles mentaux comprennent :
- Comportement antisocial.
- Une dépression.
- Apathie.
- Troubles bipolaires.
- Troubles de type schizophrénie.
Le patient développe des mouvements irréguliers, saccadés, erratiques, chaotiques, parfois rapides, sans but qui se produisent principalement dans les membres, qu’une personne ne peut pas contrôler. Le type d’un tel mouvement est appelé chorée, d’où l’autre nom de la maladie : la chorée de Huntington.
Les manifestations peuvent survenir à la fois à l’âge adulte (généralement entre 30 et 50 ans environ) et dans l’enfance (le plus souvent entre 7 et 10 ans). La prévalence mondiale de la maladie de Huntington est de 2,7 pour 100 000 personnes. Cependant, on sait que les populations occidentales telles que les États-Unis, le Canada, le Royaume-Uni et l’Australie ont une prévalence plus élevée (5,7 pour 100 000) que dans les pays asiatiques (0,4 pour 100 000), dont le Japon, la Corée, Taïwan et Hong Kong. .
Génétique et biologie derrière la maladie de Huntington
La maladie de Huntington est une maladie génétique autosomique dominante. Un gène avec une mutation est situé sur le chromosome autosomique et un gène muté suffit pour que la maladie se manifeste.
Cela signifie que si l’un des parents est malade, la probabilité d’hériter est de 50 %. Les deux sexes humains peuvent être affectés par cette maladie insidieuse, mais elle est plus fréquente chez les hommes.
La maladie de Huntington se développe en raison d’une augmentation du nombre de trinucléotides cytosine-adénine-guanine (CAG) dans le gène de la huntingtine (HTT).
Normalement, le nombre de ces trinucléotides varie de 6 à 26. Si le nombre passe de 27 à 35, les patients présentent rarement le phénotype clinique. Cependant, comme le nombre de triplets CAG du gène HTT muté a tendance à augmenter dans la descendance, la maladie peut apparaître à la génération suivante.
Le seuil de 36 répétitions est considéré comme écourté pour développer la maladie de Huntington. Cependant, les patients avec 36 à 40 trinucléotides CAG sont confrontés à une forme bénigne de la maladie de Huntington. Un nombre plus élevé de répétitions de trinucléotides CAG est associé à un taux de progression clinique plus rapide, à une apparition plus précoce et à une gravité accrue de la maladie.
En conséquence, les organismes commencent à produire une grande protéine huntingtine contenant une chaîne allongée d’acides aminés de glutamine. La fonction de la protéine huntingtine n’a pas été entièrement révélée. Cependant, il peut être trouvé dans diverses parties du corps humain, y compris dans tout le système nerveux central (SNC) et est impliqué dans le trafic des protéines, le transport des vésicules et l’autophagie sélective.
L’autophagie est définie comme la consommation des propres tissus du corps en tant que processus métabolique se produisant lors de la famine et de certaines maladies, dont la maladie de Huntington.
La chaîne allongée d’acides aminés perturbe la structure de la protéine. Il se colle avec d’autres protéines, ce qui entraîne la mort des neurones et la perturbation du système nerveux central.
Diagnostiquer la maladie de Huntington
La méthode de diagnostic la plus précise et la plus rapide est un test génétique du gène HTT à l’aide d’un échantillon de sang. Les tests génétiques sont généralement associés à des antécédents médicaux approfondis et à d’autres tests neurologiques, tels que la tomodensitométrie, l’électroencéphalographie et l’imagerie par résonance magnétique (IRM).
Les parents de première ligne devraient également se voir proposer des tests génétiques. Si un nombre limite de trinucléotides est détecté chez l’un des parents, une consultation avec un généticien est nécessaire avant de planifier une grossesse.
En IRM, on pouvait voir une diminution de la densité de la substance cérébrale, une expansion des ventricules latéraux, une atrophie des têtes des noyaux caudés. L’examen anatomique pathologique révèle une diminution de la masse de certaines formations anatomiques dans le cerveau, l’apparition de “cicatrices” particulières dans ses différents départements.
Perspectives de traitement
Aujourd’hui, le traitement de la maladie de Huntington se concentre sur la gestion symptomatique des symptômes, car malheureusement, il n’existe aucun traitement modificateur de la maladie approuvé par la Federal Drug Administration des États-Unis pour la maladie de Huntington.
Cependant, les scientifiques travaillent à la découverte de nouvelles approches de traitement. De plus, certaines des thérapies les plus récentes sont actuellement au stade trois des essais cliniques. Les thérapies à l’étude comprennent deux approches principales visant à gérer :
- Gène HTT ou son produit : ARNm.
- Voies en aval.
Thérapies basées sur le ciblage du gène HTT ou de son produit
En utilisant la première approche, les chercheurs tentent de faire taire le gène muté avec des nucléases à doigts de zinc, des nucléases effectrices de type activateur de transcription et le système CRISPR/Cas9 .
Toutes ces méthodes visent à détruire la chaîne d’ADN du gène HTT et à ne pas permettre la synthèse d’ARNm mutants, qui sont une source d’information pour la synthèse des protéines.
Étant donné que toutes ces thérapies ont des limites de difficulté de conception, des effets hors cible et nécessitent une administration invasive d’ADN, les thérapies ciblées sont encore en phase préclinique.
Une autre approche consiste à réduire la quantité de produit du gène HTT, l’ARNm. À cette fin, les scientifiques utilisent des oligonucléotides antisens et des microARN.
De courtes séquences de nucléotides se lient à l’ARNm et le dégradent, empêchant la formation d’une protéine de structure irrégulière.
Deux approches d’utilisation des oligonucléotides sont possibles : sélective et non sélective. L’avantage de la sélectivité est la généralisabilité et la possibilité d’utiliser cette approche par tous les patients atteints de la maladie de Huntington.
Cependant, l’inconvénient de cette approche est que la synthèse de la protéine normale non mutante est également supprimée de cette manière. Bien que les études sur les primates non humains et les rongeurs n’aient pas révélé d’association significative entre une faible concentration normale de protéines HTT et la fonction motrice, les conséquences à long terme sont encore inexplorées.
Thérapies basées sur le ciblage des voies en aval de la protéine HTT
La plupart des processus de notre corps se présentent sous forme de cascade. Dès le début, une protéine se lie aux récepteurs et stimule une autre protéine qui, à son tour, agit sur les récepteurs pour stimuler une autre protéine, et ainsi de suite.
Dans le cas de la maladie de Huntington, la cascade normale de tels événements est perturbée. Par conséquent, l’approche non génétique de la voie protéique HTT en aval comprend l’utilisation de protéines ou d’autres molécules qui se lient à certains récepteurs de la cascade HTT et restaurent son fonctionnement normal.
Autres nouvelles méthodes de thérapies
L’une des nouvelles méthodes de traitement de la maladie de Huntington est la conversion en thérapie génique.
Cette méthode comprend la technologie de reprogrammation des cellules gliales (cellules non neuronales qui ne produisent pas d’impulsions électriques) dans les neurones en introduisant des molécules spéciales (facteurs de transcription) qui obligent les cellules à modifier leur structure et leur fonction.
Des études chez des rongeurs et des singes ont montré une récupération partielle des déficits moteurs et une augmentation de la survie.
De plus, la protéine HTT mutée stimule l’inflammation par la synthèse de cytokines.
Par conséquent, il existe également des approches pour réduire ce processus. Des études précliniques sur des modèles murins ont montré que l’immunisation contre la protéine HTT mutante à l’aide d’anticorps améliore la vie des patients. Ces approches incluent des anticorps qui ne permettent pas à la protéine mutante de se replier incorrectement ou de supprimer ses voies.
Points clés à retenir
Même si la cause de la maladie de Huntington est connue depuis longtemps, il n’est pas si facile de vaincre cette maladie génétique.
Il est important de ne pas négliger l’analyse génétique s’il y a des cas de maladie de Huntington dans votre famille.
Des recherches actives dans ce domaine et plusieurs dizaines d’essais cliniques laissent espérer qu’un jour il y aura un remède confirmé contre la maladie de Huntington.
