Lorsque Leqembi (lécanemab) a reçu l’approbation de la FDA en tant que deuxième médicament jamais conçu pour réduire le déclin cognitif chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, il a suscité l’optimisme de la part de ceux qui recherchaient davantage d’options de traitement. Mais de nombreux chercheurs sur la maladie d’Alzheimer ont été frustrés par cette nouvelle.
Il n’existe actuellement aucun remède contre la maladie d’Alzheimer et les traitements existants ne peuvent améliorer que temporairement les symptômes. Leqembi est susceptible d’atteindre plus de patients que le controversé Aduhelm (aducanumab-avwa), mais les chercheurs ne sont pas d’accord sur la mesure dans laquelle le dernier médicament améliore son prédécesseur.
La FDA a approuvé Leqembi dans le cadre d’une procédure d’approbation accélérée basée sur les résultats des tests de phase précoce, car il répond à un « besoin clinique non satisfait ». Le traitement est un anticorps infusé par voie intraveineuse qui vise à s’attaquer aux mécanismes sous-jacents de la maladie d’Alzheimer, et pas seulement à traiter les symptômes.
“En ralentissant la progression de la maladie lorsqu’ils sont pris aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer, les individus auront plus de temps pour participer à la vie quotidienne et vivre de manière indépendante”, a déclaré Maria Carrillo, PhD, directrice scientifique de l’Association Alzheimer, à Gesundmd dans un e-mail. « Cela pourrait signifier davantage de mois de reconnaissance pour leur conjoint, leurs enfants et leurs petits-enfants. »
Leqembi est fabriqué par Eisai et Biogen, la même société derrière Aduhelm. L’approbation d’Aduhelm en 2021 a été saluée par l’Association Alzheimer, qui a financé en partie le développement des deux médicaments. Mais d’autres ont critiqué la FDA pour avoir approuvé le médicament malgré les avertissements d’un groupe d’experts indépendants selon lesquels les données étaient insuffisantes pour montrer qu’il était efficace chez les patients.
Leqembi a ralenti le déclin cognitif des patients sur un essai d’un an et demi, selon les données des essais cliniques de phase 3 fournies par les fabricants de médicaments.
Les effets sont cependant modestes et peuvent même ne pas être perceptibles par un patient ou ses proches, a déclaré Matthew Schrag, MD, PhD, professeur adjoint de neurologie à la Vanderbilt School of Medicine.
Leqembi semble plus sûr qu’Aduhelm, même s’il présente également des risques importants pour la santé, notamment un risque d’hémorragie et de gonflement du cerveau. Il coûte 26 500 dollars par an, soit un peu moins cher qu’Aduhelm, qui coûte 28 200 dollars par an.
“Il s’agit d’un très, très petit changement dans la fonction de mémoire au cours d’un seul essai clinique. Et il est si petit que la plupart des patients ne seraient probablement pas conscients de la différence dans leur trajectoire”, a déclaré Schrag. “Il faut se demander si cette différence, cette incroyablement légère amélioration, est pire que les conséquences négatives du médicament.”
Leqembi n’offre qu’un bénéfice modeste aux patients atteints de la maladie d’Alzheimer
Après avoir mené une étude de phase 3 auprès de 1 800 patients, les fabricants de médicaments Biogen et Eisai ont rapporté que le médicament entraînait une diminution de 27 % du taux de progression chez les patients traités par Leqembi, par rapport à ceux recevant un placebo.
Schrag a déclaré que ce chiffre est un « chiffre vraiment trompeur ». Il a déclaré que même s’il était convaincu qu’il y avait un effet, celui-ci était inférieur à la différence minimale cliniquement importante.
Ce chiffre, dit-il, représente une différence relative entre ceux qui ont pris le médicament et ceux qui ont reçu un placebo. Si l’on considère uniquement la différence absolue, le traitement n’a amélioré l’état des patients que d’environ 2,5 %.
“C’est comme si vous alliez voir votre patron et demandiez une augmentation de salaire et négociiez avec lui, et ils finissaient par dire : ‘d’accord, nous allons vous donner une augmentation de salaire’, mais ensuite ils vous donnaient 5 $”, a déclaré Schrag. “Est-ce techniquement une augmentation ? Oui. Est-ce mesurable ? Oui. Est-ce l’effet que vous recherchez ? Non.”
Bien que les fabricants de médicaments aient déclaré s’attendre à un ralentissement continu de la progression de la maladie pendant au moins trois ans, les données des essais cliniques indiquent que l’effet du médicament pourrait diminuer après la première année de traitement.
Si le médicament ne continue pas à ralentir la progression de la maladie, il ne traite peut-être pas du tout le mécanisme sous-jacent, mais atténue plutôt certains des symptômes, a déclaré à Gesundmd Madhav Thambisetty, MD, PhD, neurologue et chercheur principal à la section des neurosciences cliniques et translationnelles de l’Institut national sur le vieillissement des National Institutes of Health.
“Cela laisse espérer que ce que nous constatons est un petit bénéfice clinique, mais des études à plus long terme sont nécessaires pour voir si ce bénéfice perdure réellement”, a déclaré Thambisetty. “Montrer que ces bénéfices augmentent potentiellement avec le temps serait un grand pas vers la preuve qu’il s’agit véritablement de traitements modificateurs de la maladie. Et nous n’avons vraiment pas ces données pour l’instant.”
Le médicament s’accompagne également de nombreuses complications logistiques. Les patients ont besoin de plusieurs examens avant de pouvoir commencer à prendre le médicament, puis de plusieurs autres pour surveiller leur état une fois qu’ils ont commencé les injections. Ils doivent se rendre dans un centre de perfusion ou un hôpital toutes les deux semaines.
Comment Leqembi se compare-t-il à Aduhelm ?
Aduhelm et Leqembi sont tous deux des anticorps monoclonaux qui ciblent la bêta-amyloïde, une protéine qui peut s’agglutiner, formant des plaques qui perturbent le fonctionnement des cellules cérébrales. Leqembi agit en ciblant une forme particulièrement toxique de bêta-amyloïde appelée protofibrilles.
Les deux médicaments ont reçu l’approbation de la FDA sur la base de deux essais : l’un montrant que les médicaments avaient un effet neutre sur les patients et l’autre indiquant une légère diminution de la perte de mémoire des patients.
“Il pourrait être intéressant de se poser la question : le lécanemab répond-il à un besoin critique non satisfait ? Certes, la maladie d’Alzheimer l’est, mais il s’agit d’un médicament développé par la même société qui a obtenu une approbation accélérée pour l’aducanumab et c’est presque un clone de l’aducanumab”, a déclaré Schrag. “Je ne suis pas sûr de ce que cela ajoute à ce problème.”
Les deux médicaments ne se sont jamais affrontés lors d’un essai clinique, il n’est donc pas clair lequel est le plus efficace. Mais les mécanismes d’action ne sont pas si différents, a déclaré Thambisetty. La principale différence réside dans la sécurité : Leqembi est légèrement moins susceptible de provoquer des effets secondaires graves qu’Aduhelm.
Dans l’essai de phase 3, 21,3 % des personnes du groupe Leqembi ont présenté des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA), contre 9,3 % de celles du groupe placebo. L’ARIA est un type d’événement indésirable qui peut se manifester par un gonflement ou un saignement cérébral. La plupart des participants atteints d’ARIA étaient asymptomatiques.
À titre de comparaison, environ 40 % des patients ayant pris Aduhelm ont présenté un ARIA.
Les personnes prenant des anticoagulants ou des anticoagulants pour d’autres problèmes médicaux pourraient courir un plus grand risque de saignement important dû à Leqembi, a déclaré Thambisetty. L’essai clinique a également indiqué que les personnes présentant certains facteurs de risque génétiques pourraient avoir un risque plus élevé de développer une hémorragie cérébrale.
“Bien que l’étiquette de prescription ne limite pas l’utilisation de ce médicament chez les patients porteurs de ce gène particulier, il semble que les médecins devront prendre cette décision au cas par cas s’ils doivent ou non subir des tests génétiques pour mieux éclairer leur prise de décision clinique”, a déclaré Thambisetty.
Schrag a déclaré que la plupart des groupes de patients ne bénéficieraient pas de la prise de Leqembi. Il s’est avéré moins efficace chez les femmes, chez celles présentant des facteurs de risque génétiques et même chez les patients ayant subi l’essai dans des sites européens.
Les chercheurs préviennent que certains problèmes de sécurité n’ont pas encore été pleinement explorés. Thambisetty a déclaré que les données de l’essai de phase 2 indiquaient que Leqembi, comme d’autres médicaments anti-amyloïdes, pouvait accélérer le rétrécissement du cerveau. Les fabricants de médicaments ont déclaré qu’ils évalueraient le risque lors de suivis à plus long terme.
De plus, trois personnes ayant reçu Leqembi sont décédées pendant la prolongation de l’étude,Scienceet STAT a rapporté. Les neurologues contactés par ces publications ont déclaré qu’ils pensaient que Leqembi était à l’origine de ces décès.
Les résultats de l’essai publiés dans leJournal de médecine de la Nouvelle-Angleterrea noté six décès dans le groupe Leqembi et sept dans le groupe placebo, bien qu’aucun des « décès n’ait été considéré par les enquêteurs comme étant lié au lécanemab ou survenu avec ARIA ».
Un prix exorbitant
Leqembi coûte 26 500 $ par an. Les Centers for Medicare et Medicaid Services (CMS) ont déclaré qu’ils ne couvriraient pas le coût du Leqembi tant qu’il n’aurait pas reçu l’approbation complète de la FDA. Lorsqu’Aduhelm a été approuvé, le CMS a créé un précédent selon lequel il doit examiner toutes les données cliniques de tous les futurs traitements qui attaquent l’amyloïde dans le cerveau avant d’accepter de les couvrir. Seules les personnes inscrites à des essais cliniques en cours peuvent être remboursées pour leur traitement.
La question de savoir si Medicare et Medicaid couvriront le traitement est importante non seulement pour les bénéficiaires de ces systèmes, mais également pour les autres assurés, car les assureurs privés suivent souvent l’exemple de CMS.
Carrillo a déclaré que les patients méritent de discuter avec leurs prestataires pour savoir s’ils peuvent bénéficier du Leqembi sans l’obstacle des coûts.
“En raison de ces obstacles sans précédent et inutiles en matière de CMS et de couverture, les gens perdent l’opportunité de discuter avec leurs prestataires de soins de santé et leurs familles pour savoir si ce traitement leur convient”, a déclaré Carrillo. “Ils perdent des jours, des semaines, des mois, des souvenirs, des compétences et de l’indépendance. Ils perdent du temps. Et c’est inacceptable.”
La CMS a déclaré qu’elle envisagerait de modifier la politique lorsque les résultats des études de phase 3 seraient soumis à la FDA. Eisai a fourni ces données à la FDA la semaine dernière, le jour même où elle a reçu une approbation accélérée.
Eisai continue de tester Leqembi comme traitement préventif chez les personnes pré-symptomatiques présentant une accumulation d’amyloïde.
Les chercheurs mettent en garde contre le fait de miser sur l’hypothèse amyloïde
Les scientifiques développent des produits pour attaquer la bêta-amyloïde depuis une vingtaine d’années. L’hypothèse amyloïde prétend que la bêta-amyloïde est le principal moteur de la maladie d’Alzheimer et que l’élimination des plaques pourrait aider à prévenir la maladie d’Alzheimer et à améliorer la cognition.
Les médicaments antérieurs contre la maladie d’Alzheimer traitaient les symptômes de la maladie, comme retarder la perte de mémoire de quelques mois. Mais de nombreux essais cliniques sur les traitements anti-amyloïdes au fil des ans n’ont montré aucune amélioration de la mémoire. Schrag a déclaré que cela reste vrai pour Leqembi et Aduhelm. Ces médicaments, a-t-il ajouté, pourraient même ne plus continuer à bénéficier aux patients après un an de traitement.
En fait, certaines des données clés qui étayent la théorie de l’amyloïde pourraient avoir été fabriquées de toutes pièces, selon une enquête de Schrag rapportée par Science.
“Je pense que les données sont absolument concluantes que l’hypothèse amyloïde est fausse”, a déclaré Schrag. “[La bêta-amyloïde] ne doit pas être considérée comme l’un des nombreux processus qui contribuent à une maladie très complexe, mais elle n’en est pas le moteur central. Elle semble être, au contraire, une très petite composante du processus pathologique sous-jacent. Et je pense qu’il est temps pour le domaine de dépasser cette idée. “
Avec une voie d’approbation établie et maintenant réaffirmée, les fabricants de médicaments vont probablement redoubler d’efforts pour développer des thérapies anti-amyloïdes.
Mais il existe d’autres mécanismes potentiels qui pourraient être à l’origine de la maladie d’Alzheimer. De nouvelles preuves suggèrent que des amas de protéines dans les neurones, appelés enchevêtrements tau, pourraient être à l’origine de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs étudient également l’influence de l’inflammation cérébrale, des anomalies métaboliques dans le cerveau et des problèmes de vaisseaux sanguins.
“Nous devons repenser en profondeur cette maladie”, a déclaré Schrag. “Nous devons investir dans ces voies alternatives. Nous devons développer un domaine beaucoup plus diversifié intellectuellement et ne pas punir les gens qui ne travaillent pas sur l’hypothèse principale.”
Ce que cela signifie pour vous
Si vous ou un de vos proches présentez un risque de développer la maladie d’Alzheimer, parlez à votre médecin des avantages, des risques et des coûts associés à la prise de lécanemab.
