Inhibiteurs de l’aromatase pour prévenir la récidive du cancer du sein

Les inhibiteurs de l’aromatase sont une classe de médicaments utilisés pour prévenir la récidive du cancer chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs. Ces médicaments sont également prescrits aux femmes préménopausées en association avec un traitement de suppression ovarienne et aux hommes atteints d’un cancer du sein qui ne peuvent pas prendre de tamoxifène.

Ils agissent en réduisant les niveaux d’œstrogènes dans le corps, de sorte que moins d’hormones sont disponibles pour stimuler la croissance des cellules cancéreuses sensibles aux hormones. La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé trois inhibiteurs de l’aromatase :

• Aromasine (exémestane)
• Arimidex (anastrozole)
• Femara (létrozole)

Pour les femmes atteintes d’un cancer du sein, il est de plus en plus évident que les inhibiteurs de l’aromatase sont plus efficaces que le tamoxifène, le médicament traditionnellement utilisé pour prévenir la récidive du cancer du sein. En outre, la recherche clinique laisse présager un jour où les inhibiteurs de l’aromatase pourraient être utilisés pour prévenir le cancer du sein chez les femmes ménopausées qui présentent un risque accru de développer la maladie.

Malgré ces avantages, les inhibiteurs de l’aromatase peuvent provoquer des effets secondaires importants, notamment une perte osseuse accélérée conduisant à l’ostéoporose.

Comment ils fonctionnent

Chez les femmes non ménopausées, les œstrogènes sont produits principalement dans les ovaires et, dans une moindre mesure, dans les tissus périphériques tels que les seins, le foie, le cerveau, la peau, les os et le pancréas. Chez les femmes ménopausées, dont les ovaires ne fonctionnent plus, les tissus périphériques constituent la source prédominante d’œstrogènes.

Les inhibiteurs de l’aromatase bloquent un processus qui se produit dans ces cellules appelé aromatisation – la conversion de l’hormone mâle testostérone en estrone et en estradiol (les deux principales formes d’œstrogène) via une enzyme appelée aromatase.

Les inhibiteurs de l’aromatase agissent en se liant à l’aromatase et en empêchant l’aromatisation. Ce faisant, la production d’œstrogènes peut être réduite jusqu’à 95 % chez les femmes ménopausées.

Les inhibiteurs de l’aromatase diffèrent du tamoxifène en ce sens que le tamoxifène se lie aux récepteurs des œstrogènes des cellules plutôt qu’à l’aromatase. Les différents mécanismes d’action aboutissent à des résultats similaires, mais avec des taux d’efficacité différents.

Selon une étude de 2015 dans The Lancet, les inhibiteurs de l’aromatase sont 30 % plus efficaces pour prévenir la récidive du cancer du sein et sont capables de réduire les taux de mortalité de 15 % après cinq ans par rapport au tamoxifène.

Indications

Les inhibiteurs de l’aromatase sont approuvés pour réduire le risque de récidive chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs.Ils peuvent également être utilisés pour traiter le cancer du sein avancé, y compris le cancer du sein de stade 4, dans lequel la tumeur maligne s’est propagée (métastasée) à d’autres parties du corps.

Pour les hommes atteints d’un cancer du sein, les lignes directrices 2020 de l’American Society of Clinical Oncology recommandent d’utiliser le tamoxifène à la place d’un inhibiteur de l’aromatase pour réduire le risque de récidive du cancer du sein. Un inhibiteur de l’aromatase (en association avec un traitement de suppression ovarienne) peut toutefois être envisagé pour les hommes qui ne peuvent pas prendre de tamoxifène pour une raison quelconque.

Pour certaines femmes traitées par tamoxifène, le passage à un inhibiteur de l’aromatase peut être recommandé à un moment donné en fonction du risque de récidive. (Avant d’effectuer le changement chez les femmes préménopausées, un traitement de suppression ovarienne doit être instauré ou la ménopause doit être documentée par une analyse de sang chez les femmes de moins de 60 ans.) Un inhibiteur de l’aromatase peut également être recommandé chez les femmes atteintes d’un cancer avancé qui progresse pendant le traitement au tamoxifène.

Chaque inhibiteur de l’aromatase a ses propres indications spécifiques.

Arimidexest indiqué pour être utilisé comme :

• Thérapie adjuvante du cancer du sein à un stade précoce
• Traitement de première intention du cancer du sein avancé
• Traitement du cancer avancé s’il progresse avec le tamoxifène

Aromasineest indiqué pour être utilisé comme :

• Traitement adjuvant de deuxième intention du cancer du sein à un stade précoce après une utilisation du tamoxifène pendant deux à trois ans
• Traitement du cancer avancé s’il progresse avec le tamoxifène

Fémaraest indiqué pour être utilisé comme :

• Thérapie adjuvante du cancer du sein à un stade précoce
• Traitement adjuvant de deuxième intention du cancer du sein à un stade précoce après une utilisation du tamoxifène pendant cinq ans
• Traitement de première intention du cancer du sein avancé
• Traitement de deuxième intention du cancer du sein avancé s’il progresse avec le tamoxifène

Les inhibiteurs de l’aromatase ne sont efficaces chez les femmes préménopausées que s’ils sont associés à une suppression ovarienne, car ils inhibent principalement les œstrogènes produits dans les tissus adipeux et non dans les ovaires. La principale source d’œstrogènes avant la ménopause sont les ovaires (et non la conversion périphérique des androgènes en œstrogènes par l’aromatase comme chez les femmes ménopausées).

Le traitement par inhibiteur de l’aromatase est débuté une fois le traitement primaire terminé. Cela inclut la chirurgie du cancer du sein et éventuellement la chimiothérapie. Le traitement par inhibiteurs de l’aromatase peut être débuté en même temps que la radiothérapie.

Réduction des récidives tardives

Chez les personnes atteintes de tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes, le risque de récidive ne diminue pas avec le temps. En fait, un cancer du sein à un stade précoce hormono-positif est plus susceptible de récidiver.aprèscinq ans qu’au cours des cinq premières années. On pense que le risque de récidive reste stable (le même risque de récidive chaque année) pendant au moins 20 ans après le diagnostic initial. Heureusement, même si la chimiothérapie ne semble pas réduire de manière significative le risque de récidive tardive, l’hormonothérapie (comme les inhibiteurs de l’aromatase) peut réduire le risque.

Dosage

Les inhibiteurs de l’aromatase sont délivrés sous forme de comprimés et prescrits en une dose quotidienne.Arimidex et Femara peuvent être pris avec ou sans nourriture. Aromasin doit être pris après un repas, car les graisses contenues dans les aliments facilitent l’absorption du médicament.

Effets secondaires

Comme tout médicament, les inhibiteurs de l’aromatase peuvent provoquer des effets secondaires et des réactions indésirables. Certains des problèmes les plus courants sont liés à la réduction des œstrogènes dans l’organisme, entraînant des symptômes de la ménopause et d’autres complications potentiellement plus graves.

Les effets secondaires courants à court terme associés aux trois inhibiteurs de l’aromatase comprennent :

• Bouffées de chaleur
• Douleurs articulaires
• Douleurs musculaires
• Mal de tête
• Sueurs nocturnes
• Perte de cheveux
• Insomnie
• Nausée
• Maux d’estomac
• Diarrhée
• Fatigue
• Dépression
• Œdème (gonflement des tissus)

Parmi celles-ci, les douleurs articulaires et musculaires persistantes sont les raisons les plus fréquemment citées pour arrêter le traitement. Les bouffées de chaleur sont l’effet secondaire le plus fréquent, affectant jusqu’à 59 % des femmes sous inhibiteurs de l’aromatase, selon une étude réalisée en 2014 dansCancer.

Risque d’ostéoporose

Les effets à long terme des inhibiteurs de l’aromatase sont sans doute plus préoccupants. Contrairement au tamoxifène, les inhibiteurs de l’aromatase ont tendance à accélérer l’ostéopénie (perte osseuse) chez les femmes âgées qui présentent déjà un risque de problèmes osseux.

Les femmes sous inhibiteurs de l’aromatase courent un risque de perte osseuse deux à quatre fois plus élevé que celui d’un groupe apparié de femmes dans la population générale, selon une étude réalisée en 2015 dans le Journal d’oncologie osseuse.

Ces pertes peuvent conduire à l’ostéoporose, une maladie caractérisée par l’effondrement des vertèbres vertébrales, une posture voûtée, une perte de hauteur et un risque accru de fractures osseuses.

Après cinq ans d’utilisation, on estime qu’une femme sur dix sous inhibiteurs de l’aromatase subira une fracture due à l’ostéoporose d’origine médicamenteuse.

Un traitement par tamoxifène pendant deux à cinq ans avant les inhibiteurs de l’aromatase peut ralentir le taux de perte osseuse. De même, les médicaments bisphosphonates comme Zometa (acide zolédronique) peuvent aider à lutter contre l’ostéopénie, bien qu’ils augmentent le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Autres complications

Les inhibiteurs de l’aromatase sont également associés à un risque accru de troubles cardiovasculaires, notamment l’hyperlipidémie (cholestérol élevé), l’arythmie (rythme cardiaque anormal), les problèmes de valvules cardiaques et la péricardite (inflammation des membranes autour du cœur).Cela étant dit, les événements cardiovasculaires graves ou potentiellement mortels, tels que les crises cardiaques ou les accidents vasculaires cérébraux, ne sont pas plus fréquents chez les femmes qui prennent des inhibiteurs de l’aromatase que chez celles qui n’en prennent pas.

Une étude de 2018 dans leJournal d’oncologie cliniquea également noté que le risque de diabète était 240 % plus élevé chez les femmes sous inhibiteurs de l’aromatase que dans la population générale.Bien que le risque soit bien plus faible avec le tamoxifène, les inhibiteurs de l’aromatase ne présentent pas de risque de thromboembolie (caillots sanguins) ou de cancer de l’endomètre contrairement au tamoxifène.

Interactions

Les inhibiteurs de l’aromatase peuvent interagir avec certains médicaments. Certaines interactions peuvent diminuer la concentration de l’inhibiteur de l’aromatase dans le sang et nécessiter un ajustement de la dose pour compenser l’effet.

Parmi les interactions médicamenteuses fréquemment citées :

• Arimidexne doit pas être pris avec des médicaments contenant des œstrogènes, tels que les contraceptifs hormonaux contenant de l’éthinylestradiol ou du Premarin (œstrogène conjugué) utilisés pour traiter les bouffées de chaleur. Le tamoxifène peut également réduire les concentrations d’Arimidex et doit être évité.
• Aromasinepeut interagir avec un large éventail de médicaments utilisant la même enzyme (CYP 3A4) pour la métabolisation.Il s’agit notamment de certains antibiotiques, antidépresseurs, antifongiques, antipsychotiques, médicaments pour le cœur et médicaments contre le VIH, entre autres, ainsi que des suppléments de millepertuis. Une augmentation de dose allant jusqu’à 50 milligrammes par jour peut être nécessaire.
• Fémarapeut interagir avec le tamoxifène, réduisant ainsi la concentration de Femara jusqu’à 38 %.

Informez votre oncologue de tous les médicaments que vous prenez, qu’ils soient pharmaceutiques, en vente libre, récréatifs ou traditionnels, afin d’éviter les interactions médicamenteuses.

Contre-indications

Les inhibiteurs de l’aromatase ne doivent pas être utilisés chez les personnes présentant une hypersensibilité connue à l’un des ingrédients actifs ou inactifs du médicament. Cela étant dit, une allergie médicamenteuse n’est pas courante avec les inhibiteurs de l’aromatase, touchant moins d’un utilisateur sur 10 000.

Armidex, Aromasin et Femara peuvent nuire au fœtus et ne doivent pas être utilisés s’il existe un risque de grossesse.Par mesure de précaution, un test de grossesse est recommandé sept jours avant le début du traitement si l’état ménopausique d’une femme est inconnu.

Recherche en cours

Il existe de plus en plus de preuves selon lesquelles l’aromatase pourrait bénéficier à bien plus que les femmes ménopausées. Un certain nombre d’études ont montré que les médicaments peuvent être bénéfiques chez les femmes préménopausées dont les ovaires ont été supprimés par les agonistes de la gonadolibérine (GnHRa).

Une étude réalisée en 2015 dans leJournal de médecine de la Nouvelle-Angleterreont rapporté que l’utilisation d’Aromasin chez les femmes sous traitement de suppression ovarienne était tout aussi efficace pour prévenir les récidives après cinq ans que le tamoxifène.Des résultats similaires ont été observés avec Arimidex et Femara.

Plus impressionnant encore, un certain nombre d’études cliniques ont suggéré que les inhibiteurs de l’aromatase pourraient être tout aussi efficaces pour prévenir le cancer du sein que pour prévenir la récidive du cancer du sein.

Selon une étude de cinq ans portant sur 3 862 femmes ménopausées présentant un risque élevé de cancer du sein, l’utilisation quotidienne d’Arimidex a réduit le risque de cancer de 53 %, avec peu de différence dans le taux d’effets secondaires par rapport à un placebo.

Bien que la FDA n’ait pas encore approuvé les inhibiteurs de l’aromatase pour aucun de ces objectifs, nombreux sont ceux qui pensent que le soutien à la recherche élargira un jour les recommandations thérapeutiques actuelles.