Cancer du foie

Points clés à retenir

  • Le cancer du foie est le plus souvent traité chirurgicalement s’il est détecté tôt et ne s’est pas propagé.
  • Réduire l’alcool et éviter les hépatites B et C peuvent aider à réduire votre risque de cancer du foie.
  • Se faire vacciner contre l’hépatite B peut aider à protéger votre foie et à réduire le risque de cancer.

Le cancer du foie est un type de cancer dans lequel les cellules du foie se développent et se divisent trop rapidement. Ces cellules peuvent envahir les tissus voisins et se propager à d’autres parties de votre corps. Il existe plusieurs types de cancer du foie.

Le cancer du foie qui commence dans le foie est appelé cancer primitif du foie. Le cancer qui commence ailleurs et se propage (métastases) à votre foie est plus courant.

Une métastase hépatique, c’est-à-dire la propagation de cellules cancéreuses au foie, contient le même type de cellules cancéreuses que la tumeur primitive. Le cancer du sein qui se propage au foie est appelé cancer du sein métastatique et non cancer du foie.

Bien qu’il n’y ait aucune cause connue du cancer du foie, il existe plusieurs facteurs de risque connus. Il existe cependant de nombreuses options de traitement. La taille et l’emplacement de la tumeur affectent vos choix de traitement.

Cet article traite des types de cancer du foie, des symptômes, des causes, des facteurs de risque, du diagnostic et du traitement.


Types de cancer du foie

Les cinq principaux types de cancer primitif du foie sont les suivants :

  • Carcinome hépatocellulaire (CHC): Le CHC est le type de cancer primitif du foie le plus courant. Cela commence dans les hépatocytes, les principales cellules hépatiques qui traitent les nutriments présents dans votre sang. Les personnes atteintes d’un carcinome hépatocellulaire ont souvent des antécédents de comportements ou d’affections provoquant une inflammation ou des cicatrices du foie, telles qu’une infection à long terme par l’hépatite B ou l’hépatite C, une stéatose hépatique non alcoolique, une cirrhose ou une consommation excessive d’alcool.
  • Carcinome fibrolamellaire: Également appelé carcinome fibrolamellaire-hépatocellulaire (FLL-HCC), il s’agit d’un type rare de carcinome hépatocellulaire. Elle survient le plus souvent chez les adolescents et les jeunes adultes de moins de 40 ans sans antécédents de maladie du foie ou d’autres facteurs de risque connus. Le carcinome fibrolamellaire est le type de cancer primitif du foie le moins agressif.
  • Cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires) : Cholangiocarcinomeest le deuxième type de cancer primitif du foie le plus courant. Cela commence dans les cellules de vos voies biliaires, des structures tubulaires qui transportent la bile du foie vers la vésicule biliaire, où ce liquide est stocké pour faciliter la digestion des aliments. Le cholangiocarcinome survient le plus souvent chez les personnes ayant eu une infection par l’hépatite B ou C, une cholangite sclérosante primitive (inflammation et cicatrisation des voies biliaires) et une stéatose hépatique non alcoolique.
  • Angiosarcome du foie: Ce type se développe le long des parois internes des cellules sanguines et lymphatiques. Elle survient fréquemment chez les adultes entre 60 et 70 ans, mais elle peut également toucher les enfants. L’angiosarcome du foie est une forme très agressive de cancer du foie. Environ 30 % des cas d’angiosarcome hépatique sont liés à des facteurs de risque liés aux industries chimiques.
  • Hépatoblastome :L’hépatoblastome est un type de tumeur hépatique primitive constituée de tissu qui se forme dans le foie. Il s’agit du type de cancer du foie le plus courant chez les enfants. Il survient généralement chez les enfants de moins de 3 ans. L’hépatoblastome peut être guéri dans les cas impliquant une petite tumeur qui peut être complètement enlevée par chirurgie.

Que fait votre foie ?

Votre foie est le plus grand organe solide de votre corps. Il effectue plus de 500 tâches. Les responsabilités les plus importantes de votre foie sont de filtrer les toxines de votre sang, de stocker de l’énergie sous forme de glycogène (un sucre) et de produire de la bile, une substance qui facilite la digestion.

Symptômes du cancer du foie

De nombreux symptômes courants du cancer du foie ne sont pas propres à cette maladie. La plupart des symptômes n’apparaissent qu’aux stades ultérieurs de la maladie, lorsqu’une tumeur au foie se développe. Le diagnostic précoce de vos symptômes vous permet d’obtenir un traitement au moment où il peut être le plus efficace.

Les symptômes courants du cancer du foie sont les suivants :

  • Perte de poids inexpliquée
  • Perte d’appétit
  • Très rassasié après un petit repas
  • Douleur dans le haut de l’abdomen (ventre) du côté droit ou près de l’omoplate droite
  • Sensation de plénitude ou de masse sous les côtes du côté droit en raison d’une hypertrophie du foie
  • Sensation de plénitude ou de masse sous les côtes du côté gauche en raison d’une hypertrophie de la rate
  • Nausées ou vomissements
  • Gonflement ou ballonnements dans l’abdomen
  • Jaunisse (jaunissement de la peau et des yeux)
  • Démangeaison
  • Fièvre
  • Veines dilatées sur votre abdomen
  • Des ecchymoses ou des saignements anormaux
  • Urine foncée
  • Selles pâles/crayeuses

Certaines tumeurs du foie produisent des hormones qui affectent des organes autres que le foie. Ces hormones peuvent provoquer les symptômes suivants, appelésparanéoplasiquesyndrome :

  • Hypercalcémie (taux élevés de calcium dans le sang), qui peut déclencher de la confusion, des nausées, des mictions fréquentes, de la constipation, une faiblesse ou des problèmes musculaires
  • Hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang), pouvant provoquer des évanouissements ou de la fatigue
  • Érythrocytose (nombre élevé de globules rouges), également appeléepolyglobulie, qui peut provoquer des rougeurs au visage, des rougeurs, une vision floue ou des saignements de nez
  • Hypercholestérolémie (taux de cholestérol élevé)
  • Gynécomastie (hypertrophie mammaire chez l’homme)
  • Rétrécissement des testicules, pouvant provoquer des douleurs ou un gonflement

Quelles sont les causes du cancer du foie ?

Les causes spécifiques du cancer du foie ne sont pas connues. Le cancer du foie survient lorsque l’ADN d’une cellule change et devient cancéreuse. L’ADN contient les gènes qui indiquent aux cellules comment croître, se multiplier et mourir.

Les cellules hépatiques anormales commencent à se multiplier de manière incontrôlée et vivent plus longtemps qu’elles ne le devraient. Ces cellules hépatiques cancéreuses peuvent se propager dans les tissus environnants et éventuellement se déplacer vers d’autres parties de votre corps.

Le cancer du foie peut avoir des causes génétiques ou héréditaires que vous ne pouvez pas contrôler. Cependant, vous pourrez peut-être réduire votre risque de développer un cancer du foie en comprenant les facteurs de risque courants et en travaillant à modifier les facteurs de risque afin de réduire vos risques de développer la maladie.

Facteurs de risque du cancer du foie

Les facteurs de risque de cancer du foie sont les comportements, les données démographiques et les caractéristiques physiques qui augmentent le risque de développer un cancer du foie. Avoir des facteurs de risque ne signifie pas que vous développerez un cancer du foie, mais cela augmente la probabilité qu’il se produise. Cependant, il est également possible d’avoir un cancer du foie sans présenter de facteurs de risque connus.

Les facteurs suivants peuvent augmenter votre risque de développer un cancer du foie :

  • Être en surpoids ou être obèse
  • Infection à long terme par le virus de l’hépatite B (VHB)
  • Infection à long terme par le virus de l’hépatite C (VHC)
  • Tabagisme
  • Boire de l’alcool
  • Cirrhose (cicatrisation étendue du foie causée par une maladie ou des blessures à long terme)
  • Consommation excessive d’alcool
  • Maladie hépatique grasse non alcoolique (un type de maladie hépatique non causée par l’alcool)
  • Diabète
  • Consommer des aliments contenant de l’aflatoxine B1 (un champignon qui se développe sur des aliments, comme le maïs et les noix, qui ont été stockés dans des endroits chauds et humides)

Avoir l’une des conditions médicales et génétiques suivantes peut également augmenter votre risque de cancer du foie. Ces conditions comprennent les suivantes :

  • Hémochromatose héréditaire (une maladie génétique qui provoque une accumulation excessive de fer)
  • Maladie du stockage du glycogène (une maladie rare qui interfère avec la façon dont notre corps utilise et stocke le glycogène, une forme de sucre ou de glucose)
  • Déficit en alpha-1 antitrypsine (une maladie génétique causée par un manque de protéine protectrice Alpha-1-antitrypsine)
  • Porphyrie cutanée tardive (un groupe rare de maladies qui se développent à partir de problèmes liés au processus de création de cellules sanguines)
  • Maladie de Wilson (une maladie génétique qui entraîne une quantité excessive de cuivre dans votre corps)

Qui est atteint du cancer du foie ?

Le cancer primitif du foie survient le plus souvent chez les personnes entre 60 et 70 ans.La plupart des cas de cancer du foie sont diagnostiqués chez des personnes de plus de 75 ans. La maladie est 3 fois plus fréquente chez les hommes que chez les femmes.

Notez que lorsque les autorités sanitaires sont citées, les termes de genre et de sexe de la source sont utilisés.

Comment diagnostique-t-on le cancer du foie ?

Le diagnostic du cancer du foie implique généralement un examen physique et un ou plusieurs tests médicaux spéciaux.

Examen physique: Un examen physique pour le cancer du foie consiste à prendre vos antécédents médicaux et familiaux et à discuter de vos symptômes. Votre médecin recherche également des signes de bosses, de bosses, de gonflement ou de jaunisse, qui pourraient indiquer une maladie du foie.

Prises de sang: Certains tests sanguins peuvent aider au diagnostic du cancer du foie, notamment :

  • Marqueur tumoral alpha-fœtoprotéine (AFP), qui peut être libéré dans le sang par les cellules tumorales du foie
  • Formule sanguine complète (CBC)
  • Tests sanguins pour l’hépatite B ou l’hépatite C
  • Tests de la fonction hépatique
  • Tests de coagulation sanguine
  • Niveaux sanguins de glucose et de calcium

Tests d’imagerie: Les tests d’imagerie suivants peuvent être utilisés pour diagnostiquer le cancer du foie :

  • Échographie : utilise des ondes sonores pour créer une image, souvent le premier test utilisé pour examiner le foie
  • Tomodensitométrie (TDM) : utilise plusieurs rayons X pour créer une image tridimensionnelle (3D)
  • Imagerie par résonance magnétique (IRM) : utilise un champ magnétique et des ondes radio pour produire des images bidimensionnelles ou 3D des structures à l’intérieur de votre corps
  • Angiographie : examine le flux sanguin à l’intérieur du corps
  • Scanner osseux : recherche un cancer du foie qui s’est propagé à vos os

Biopsie: Une biopsie prélève un échantillon de tissu pour tester le cancer. Les types de biopsies hépatiques suivants peuvent être utilisés pour diagnostiquer le cancer du foie :

  • Biopsie à l’aiguille : insère une aiguille creuse dans votre foie pour extraire l’échantillon de tissu
  • Biopsie laparoscopique : prélève des échantillons pendant la laparoscopie, à l’aide d’un instrument à fibre optique inséré dans de minuscules incisions.
  • Biopsie chirurgicale : implique le retrait d’un morceau de la tumeur ou de la tumeur entière à des fins de test

Dépistage du cancer du foie

Le dépistage recherche des signes de cancer chez les personnes ne présentant aucun symptôme. Cela permet de détecter le cancer à un stade précoce. Les personnes présentant un risque moyen de cancer du foie ne sont pas dépistées.

Les personnes présentant un risque accru de cancer du foie peuvent être dépistées tous les six mois par un test sanguin d’alpha-fœtoprotéine et une échographie. Les conditions qui augmentent le risque comprennent la cirrhose, l’hémochromatose héréditaire ou l’infection chronique par l’hépatite B.

4 stades du cancer du foie

La stadification du cancer est un processus qui identifie la quantité de cancer du foie dans votre corps et son emplacement au moment de votre diagnostic initial.La catégorie de stade initial de votre cancer du foie ne changera pas avec le temps, même si votre cancer s’améliore ou progresse. Dans de rares cas, le cancer peut être reclassé après une période de rémission.

Aux États-Unis, le cancer du foie est le plus souvent classé à l’aide du système TNM de l’American Joint Committee on Cancer, qui explique les éléments suivants :

  • Taille et numéro de tumeur (T)
  • Atteinte des ganglions lymphatiques (N)
  • Si et dans quelle mesure le cancer du foie s’est métastasé (M)

Les quatre stades du cancer du foie vont du stade 1, qui est le stade le moins avancé, au stade 4, le stade le plus avancé. Les stades du cancer du foie sont les suivants :

Étape 1A:

  • Le stade 1A implique une tumeur unique de moins de 2 centimètres (cm) de diamètre.
  • Le cancer ne s’est pas propagé en dehors du foie.

Étape 1B:

  • Le stade 1B implique une seule tumeur de plus de 2 cm de diamètre.
  • Le cancer ne s’est pas propagé en dehors du foie.

Étape 2:

  • Le stade 2 implique une tumeur unique de plus de 2 cm de diamètre qui s’est développée en vaisseaux sanguins.ouplusieurs tumeurs de moins de 5 cm de diamètre.
  • Le cancer ne s’est pas propagé en dehors du foie.

Étape 3A:

  • Le stade 3A implique plusieurs tumeurs, avec une ou plusieurs tumeurs de plus de 5 cm de diamètre.
  • Le cancer ne s’est pas propagé en dehors du foie.

Étape 3B:

  • Le stade 3B implique une ou plusieurs tumeurs de toute taille dans la veine porte (une grosse veine du foie).
  • Le cancer ne s’est pas propagé en dehors du foie.

Étape 4A:

  • Le stade 4A implique une ou plusieurs tumeurs de toute taille qui se propagent aux ganglions lymphatiques voisins.
  • Les autres zones du corps ne sont pas concernées.

Étape 4B:

  • Le stade 4B implique une ou plusieurs tumeurs de toute taille qui ont métastasé dans d’autres zones du corps, affectant d’autres organes.
  • Les ganglions lymphatiques peuvent être impliqués ou non.

Traitement du cancer du foie

Votre traitement contre le cancer du foie est déterminé par plusieurs facteurs, notamment le stade de votre cancer du foie et la santé de votre foie. D’autres considérations telles que les effets secondaires du traitement, d’autres conditions médicales et les chances que le traitement guérisse la maladie ou soulage les symptômes peuvent avoir une incidence sur vos options.

Chirurgie

La chirurgie est considérée comme la meilleure option de traitement du cancer du foie.

Chirurgie de résection du foie

Cette chirurgie est appelée hépatectomie partielle ou résection hépatique. Il s’agit d’ablation chirurgicale de la partie du foie affectée par des tumeurs cancéreuses tout en laissant les sections saines du foie remplir leurs fonctions hépatiques normales.

La chirurgie est réservée aux personnes atteintes d’un cancer primitif du foie à un stade précoce dont les tumeurs sont limitées à une zone du foie et ne se sont pas propagées à d’autres zones. Les candidats à la chirurgie doivent également avoir une fonction hépatique saine afin que la partie restante de leur foie puisse maintenir un fonctionnement normal après la chirurgie.

Les personnes atteintes de cirrhose du foie ne sont peut-être pas de bons candidats à une chirurgie du foie. Pour être admissible à une intervention chirurgicale, vous devez avoir au moins 30 % de votre fonction hépatique après l’ablation de la tumeur. Le foie peut retrouver sa taille et sa fonction normales s’il est en assez bonne santé.

Chirurgie hépatique mini-invasive

La chirurgie hépatique mini-invasive est réalisée avec de petites incisions. Cela réduit les effets secondaires et le temps de récupération. L’hépatectomie laparoscopique est une résection hépatique réalisée par laparoscopie, à l’aide d’un laparoscope, d’un long outil doté d’une petite caméra vidéo et d’une lumière à son extrémité. L’outil est inséré à travers les petites incisions pour atteindre votre foie.

Chirurgie de transplantation hépatique

La chirurgie de transplantation hépatique consiste à retirer tout le foie malade et à le remplacer par un foie de donneur sain. Lorsqu’un foie de donneur est disponible, ce type de chirurgie est réservé aux personnes atteintes d’un cancer du foie présentant toutes les caractéristiques suivantes :

  • Tumeurs de petite taille et en nombre
  • Tumeurs qui ne se sont pas propagées aux vaisseaux sanguins voisins
  • Foie non affecté par la cirrhose ou une autre affection hépatique

Radiothérapie

La radiothérapie utilise des ondes de grande puissance pour décomposer et détruire le matériel génétique (ADN) à l’intérieur des cellules cancéreuses du foie. Il concentre le rayonnement sur le cancer provenant d’une source extérieure au corps. La radiothérapie peut également soulager l’inconfort dû à une hypertrophie du foie ou de la rate.

Une forme de radiothérapie appelée radioembolisation injecte de petites billes radioactives dans l’artère hépatique, le principal vaisseau qui transporte le sang vers le foie. Les billes se logent dans le foie, près de la tumeur, et libèrent de petites quantités de rayonnement qui ne parcourent qu’une courte distance pour soulager les symptômes.

Chimiothérapie

La chimiothérapie consiste à utiliser des médicaments qui détruisent les cellules tumorales de différentes manières. Une combinaison de deux ou trois médicaments peut détruire ou ralentir la progression des cellules cancéreuses.

La chimiothérapie est généralement administrée par voie orale ou par injection. Cependant, la chimiothérapie du cancer du foie peut être administrée par perfusion dans l’artère hépatique. Cette technique utilise une pompe connectée à votre foie pour administrer les médicaments directement dans le foie via votre artère hépatique.

Immunothérapie

L’immunothérapie utilise des médicaments pour renforcer la réaction naturelle de votre système immunitaire pour combattre les cellules tumorales du foie. Six médicaments d’immunothérapie sont approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour le cancer du foie. Ils comprennent les éléments suivants :

  • Tecentriq (atézolizumab)
  • Jemperli(gotlimab)
  • Yervoy (ipilimumab)
  • Opdivo (nivolumab)
  • Keytruda (pembrolizumab)
  • j’ai découvert(bévacizumab)

Traitements localisés

Les traitements localisés sont administrés directement aux cellules cancéreuses du foie. Les traitements localisés du cancer du foie sont les suivants :

  • Ablation par radiofréquence : les ondes radio à haute énergie chauffent et détruisent les cellules cancéreuses à l’aide d’une sonde en forme d’aiguille insérée dans la tumeur à travers la peau.
  • Cryothérapie : des gaz très froids traversent la tumeur pour geler les cellules cancéreuses, provoquant leur mort.
  • Ablation par micro-ondes: La chaleur des micro-ondes est transmise aux cellules cancéreuses.
  • Ablation à l’éthanol (alcool): De l’alcool concentré est injecté directement dans la tumeur pour endommager les cellules tumorales du foie.
  • Thérapie d’embolisation: Des substances sont injectées directement dans une artère du foie pour bloquer ou réduire le flux sanguin vers une tumeur hépatique.

Thérapie médicamenteuse ciblée

La thérapie médicamenteuse ciblée interfère avec les substances nécessaires à la croissance du cancer. Ces médicaments peuvent détruire les cellules cancéreuses sans nuire aux cellules saines. Un traitement médicamenteux ciblé est utilisé pour le cancer du foie qui s’est propagé à d’autres organes. Il peut également traiter les tumeurs trop volumineuses pour une intervention chirurgicale ou celles trop proches des vaisseaux sanguins vitaux.

Les médicaments suivants sont utilisés dans le traitement médicamenteux ciblé du cancer du foie :

  • Nexavar(sorafénib)
  • Lenvina(lenvatinib)
  • Stivarga (régorafénib)
  • Cabométyx(cabozantinib).
  • j’ai découvert(bévacizumab)
  • Cyramza(ramucirumab)

Pouvez-vous prévenir le cancer du foie ?

Bien qu’il ne soit pas possible de prévenir le cancer du foie, vous pouvez prendre des mesures pour réduire votre risque de contracter des maladies connues pour rendre votre foie vulnérable au cancer du foie.

Vaccin contre l’hépatite B

Le vaccin contre l’hépatite B est le meilleur moyen de prévenir l’hépatite B, une infection virale du foie pouvant entraîner une cirrhose, une insuffisance hépatique et un cancer du foie. Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recommandent le vaccin contre l’hépatite B pour les groupes suivants :

  • Les nourrissons dont les mères ont été testées positives pour l’hépatite B (pour les autres nourrissons, le CDC recommande une « prise de décision partagée » concernant les risques et les avantages du vaccin ; l’American Academy of Pediatrics recommande que tous les nourrissons reçoivent le vaccin dès la naissance)
  • Tous les enfants et adolescents de moins de 19 ans non vaccinés
  • Adultes âgés de 19 à 59 ans
  • Adultes âgés de 60 ans et plus qui présentent des facteurs de risque connus d’hépatite B

Le vaccin peut également être administré aux adultes âgés de 60 ans et plus qui ne présentent pas de facteurs de risque connus d’hépatite B.

Réduire le risque d’hépatite C

Bien qu’il n’existe pas de vaccin contre l’hépatite C, vous pouvez réduire votre risque de contracter la maladie en prenant les mesures suivantes pour éviter les comportements connus pour transmettre le virus :

  • Évitez d’injecter des drogues avec du matériel d’injection non stérile.
  • Évitez de partager des articles de soins personnels qui pourraient contenir du sang (rasoirs, brosses à dents, coupe-ongles).
  • Si vous êtes un travailleur de la santé ou de la sécurité publique, suivez les précautions universelles concernant le sang/liquides corporels lors de la manipulation des aiguilles et autres objets tranchants.

Si vous présentez un risque d’hépatite C, faites un test. Les traitements peuvent guérir la plupart des cas d’hépatite C en huit à 12 semaines.

Prévenir la cirrhose

Vous pouvez contribuer à prévenir la cirrhose, l’un des principaux facteurs de risque du cancer du foie, en gérant les facteurs qui contribuent à la cirrhose des manières suivantes :

  • Ne buvez pas d’alcool.
  • Faites-vous vacciner contre l’hépatite B.
  • Prenez des mesures pour éviter de contracter l’hépatite C.
  • Établir et maintenir un poids santé.
  • Utilisez un préservatif à chaque interaction sexuelle.
  • Arrêtez de fumer.
  • Ne partagez pas d’aiguilles ou de seringues pendant l’utilisation de drogues injectables.

Pronostic du cancer du foie

Votre pronostic de cancer du foie décrit l’issue probable du cancer et du traitement contre le cancer. Cependant, il est important de se rappeler que votre pronostic est simplement une supposition calculée basée sur les expériences de grands groupes de personnes sur de nombreuses années.

Votre pronostic dépend des facteurs suivants :

  • Type et localisation du cancer
  • L’étendue du cancer du foie présent
  • Votre santé globale
  • Vos préférences de traitement
  • La façon dont votre cancer réagit au traitement

Les taux de survie ont tendance à être meilleurs chez les personnes atteintes d’un cancer du foie détecté et traité à ses débuts. Le taux de survie à cinq ans pour le cancer du foie aux États-Unis est d’environ 17 %. Cependant, lorsque le cancer est détecté avant qu’il ne se propage, le taux de survie à cinq ans pour le cancer du foie est de 31 %.

Les statistiques de survie ne représentent pas des cas individuels. Discutez de votre pronostic avec votre professionnel de la santé.

Vivre avec un cancer du foie : soutien et ressources

Même si les aspects physiques de la vie avec un cancer du foie peuvent être dévastateurs, maintenir votre bien-être émotionnel et mental global peut être tout aussi accablant. Ces défis commencent dès votre diagnostic et se prolongent tout au long de votre traitement et des années qui suivent votre survie.

Même si vous vous sentez seul, votre médecin peut vous guider pour déterminer où trouver le soutien dont vous avez besoin. N’hésitez pas à accepter le soutien de votre famille et de vos amis qui peuvent assumer un rôle de soignant lorsque vous avez besoin d’un coup de main supplémentaire.

Recherchez le soutien d’autres personnes dans des groupes de soutien contre le cancer en ligne ou locaux en personne. Suivez les réseaux sociaux, les blogs et les podcasts qui peuvent vous renseigner sur votre état.

Les organisations suivantes fournissent des ressources allant de l’éducation des patients aux groupes de soutien contre le cancer :

  • Programme national d’hépatite virale VA (Guide du patient atteint d’un cancer du foie)
  • Fondation américaine du foie
  • Société américaine du cancer
  • Institut national du cancer
  • Fondation nationale pour la recherche sur le cancer