Un aperçu de la maladie de Fabry

FabryLa maladie est une maladie génétique rare causée par des défauts dans une enzyme qui digère normalement certains composés liposolubles dans les cellules du corps. Ces composés s’accumulent dans les lysosomes, présents dans les cellules et tous les organes, au fil du temps et causent des dommages. La maladie de Fabry peut toucher de nombreux organes différents, notamment le cœur, les poumons et les reins, entraînant un large éventail de symptômes.

La maladie de Fabry est considérée comme une maladie de surcharge lysosomale et également comme unesphingolipidose(un trouble classé par l’accumulation nocive de lipides dans l’organisme). Il est transmis par le chromosome X. La maladie a été signalée pour la première fois en 1898 par les Drs. William Anderson et Johann Fabry, et est également connu sous le nom de « déficit en alpha-galactosidase A », en référence à l’enzyme lysosomale rendue inefficace par les mutations.

Étant donné que cette maladie est rare, le simple soupçon qu’un individu en souffre peut conduire à des tests de diagnostic et, par conséquent, à un diagnostic.

Synonymes de la maladie de Fabry :

• Déficit en alpha-galactosidase A
• Maladie d’Anderson-Fabry
• Angiokératome diffus du corps
• Angiokératome diffus
• Déficit en céramide trihexosidase
• Carence en GLA

Symptômes

L’âge auquel les symptômes se développent, ainsi que les symptômes spécifiques eux-mêmes, peuvent varier en fonction du type de maladie de Fabry. Dans la maladie de Fabry classique, les premiers symptômes apparaissent pendant l’enfance ou l’adolescence et suivent une progression quelque peu prévisible des symptômes et des manifestations tout au long de la vie d’une personne. Cependant, les personnes atteintes de la maladie de Fabry peuvent ne pas développer tous ces symptômes.

Les premiers signes de la maladie de Fabry comprennent des douleurs nerveuses dans les mains et les pieds, ainsi que de petites taches sombres sur la peau, appeléesangiokératome. Les manifestations ultérieures peuvent concerner le système nerveux, une capacité réduite à transpirer, le cœur et les reins. Certaines personnes souffrent d’une forme non classique de la maladie de Fabry dans laquelle les symptômes n’apparaissent que beaucoup plus tard dans la vie et touchent moins d’organes.

Enfance/pré-adolescence à adolescence Années :

• Douleur, engourdissement ou brûlure des mains ou des pieds
• Télangiectasies, ou « veines d’araignée », sur les oreilles ou les yeux
• Petites taches sombres sur la peau (angiokératome), souvent entre les hanches et les genoux
• Problèmes gastro-intestinaux qui imitent le syndrome du côlon irritable, avec douleurs abdominales, crampes et selles fréquentes
• Opacification de la cornée de l’œil, ou dystrophie cornéenne, détectable par un ophtalmologiste et qui le fait généralement pas nuire à la vision 
• Paupières supérieures gonflées
• Phénomène de Raynaud

Jeune adulte :

• Des télangiectasies plus importantes
• Plus d’angiokératomes ou de petites taches brunes sur la peau
• Diminution de la capacité à transpirer et difficulté à réguler la température corporelle
• Lymphœdème, ou gonflement des pieds et des jambes

L’âge adulte, la quarantaine et au-delà :

• Maladie cardiaque,arythmieset problèmes de valvule mitrale
• Maladie du rein
• Coups
• Symptômes semblables à ceux de la sclérose en plaques, c’est-à-dire symptômes inégaux du système nerveux

Au fil du temps, la maladie de Fabry peut entraîner une maladie cardiaque appelée cardiomyopathie restrictive, dans laquelle le muscle cardiaque développe un type de raideur anormale. Alors que le muscle cardiaque raidi peut encore se contracter ou se contracter normalement et ainsi pomper le sang, il devient de moins en moins capable de se détendre complètement pendant la phase diastolique, ou de remplissage, du battement cardiaque. Le remplissage restreint du cœur, qui donne son nom à cette maladie, provoque un refoulement du sang lorsqu’il tente de pénétrer dans les ventricules, ce qui peut produire une congestion dans les poumons et dans d’autres organes.

À mesure que les patients atteints de la maladie de Fabry vieillissent, les lésions des petits vaisseaux sanguins peuvent également provoquer des problèmes supplémentaires, tels qu’une diminution de la fonction rénale. La maladie de Fabry peut également provoquer un problème dans le système nerveux appelé dysautonomie. Ces problèmes du système nerveux autonome, en particulier, sont responsables de la difficulté à réguler la température corporelle et de l’incapacité à transpirer que connaissent certaines personnes atteintes de la maladie de Fabry.

Symptômes chez les femmes

Il est possible que les femmes soient aussi gravement touchées que les hommes, mais en raison de la génétique liée à l’X de la maladie de Fabry, les hommes sont plus souvent gravement touchés que les femmes.

Les femmes dont un chromosome X est affecté peuvent être porteuses asymptomatiques de la maladie, ou elles peuvent développer des symptômes, auquel cas les symptômes sont généralement plus variables que chez les hommes atteints de la maladie de Fabry classique. Il convient de noter qu’il a été rapporté que les femmes atteintes de la maladie de Fabry peuvent souvent être diagnostiquées à tort comme souffrant de lupus ou d’autres affections.

Dans les cas plus graves, les femmes peuvent souffrir d’un « syndrome de Fabry classique », qui se produirait lorsque les chromosomes X normaux sont inactivés de manière aléatoire dans les cellules affectées.

Autres symptômes

Les personnes atteintes de la maladie de Fabry classique peuvent présenter d’autres symptômes, notamment des symptômes pulmonaires, une bronchite chronique, une respiration sifflante ou des difficultés respiratoires. Ils peuvent également avoir des problèmes de minéralisation osseuse, notamment l’ostéopénie ou l’ostéoporose. Des maux de dos ont été décrits, principalement au niveau des reins. Des bourdonnements d’oreilles, ou acouphènes, et des vertiges peuvent survenir chez les personnes atteintes du syndrome de Fabry. Les maladies mentales, telles que la dépression, l’anxiété et la fatigue chronique, sont également courantes.

Causes

Pour les personnes touchées par la maladie de Fabry, le problème commence au niveau des lysosomes. Les lysosomes sont ces minuscules sacs d’enzymes dans les cellules qui aident à digérer ou à décomposer les substances biologiques. Ils aident à nettoyer, éliminer et/ou recycler les matériaux que le corps serait autrement incapable de décomposer et qui autrement s’accumuleraient dans le corps.

Déficit en enzymes lysosomales

L’une des enzymes que les lysosomes utilisent pour digérer les composés est appelée alpha-galactosidase A, ou alpha-Gal A. Dans la maladie de Fabry, cette enzyme est défectueuse, c’est pourquoi la maladie de Fabry est également connue sous le nom de déficit en alpha-Gal A. Cette enzyme décompose normalement un type spécifique de graisse, ou sphingolipide, appelé globotriaosylcéramide.

En général, il est possible qu’une enzyme présente un défaut tout en remplissant certaines de ses fonctions normales. Dans la maladie de Fabry, plus cette enzyme défectueuse est capable de faire son travail, moins la personne est susceptible de présenter des symptômes. On pense que pour présenter des symptômes de la maladie de Fabry, l’activité de l’enzyme doit être réduite à environ 25 % de sa fonction normale.

Variantes de la maladie de Fabry

Différentes formes de maladie de Fabry peuvent survenir en fonction de la qualité ou du mauvais fonctionnement de l’enzyme défectueuse. Chez les personnes atteintes de ce qu’on appelle aujourd’hui « la forme classique » de la maladie de Fabry, l’enzyme défectueuse ne fonctionne pas vraiment du tout. Cela entraîne l’accumulation de sphingolipides dans une grande variété de cellules, provoquant ainsi le dépôt de composés dans une grande variété de tissus, d’organes et de systèmes. Dans de tels cas de déficit enzymatique profond, les cellules ne peuvent pas décomposer les glycosphingolipides, en particulier le globotriaosylcéramide, qui s’accumulent au fil du temps dans tous les organes, provoquant des dommages cellulaires et des lésions associés à la maladie de Fabry.

Maladie de Fabry atypique ou à apparition tardive

Dans d’autres formes de maladie de Fabry, l’enzyme fonctionne encore à temps partiel ou avec une activité qui représente environ 30 % de la normale. Ces formes sont connues sous le nom de « maladie de Fabry atypique » ou « maladie de Fabry à apparition tardive » et elles peuvent ne pas faire l’objet de soins médicaux avant qu’une personne n’ait atteint la quarantaine, la cinquantaine, voire des décennies plus tard. Dans ces cas-là, des effets néfastes subsistent, souvent au niveau du cœur. Ainsi, la maladie est parfois découverte accidentellement chez une personne évaluée pour des problèmes cardiaques inexpliqués.

Modèle d’héritage

La maladie de Fabry est héritée d’une manière liée à l’X, ce qui signifie que le gène muté ou défectueux est situé sur le chromosome X. Les chromosomes X et Y sont probablement mieux connus pour leur rôle dans la détermination du sexe d’un bébé (homme ou femme). Les femmes ont deux chromosomes X tandis que les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y. Cependant, les chromosomes X et Y contiennent de nombreux autres gènes en plus de ceux qui déterminent le sexe d’un enfant. Dans le cas de la maladie de Fabry, le chromosome X porte le gène défectueux qui code pour l’enzyme alpha-Gal A.

Les hommes atteints de la maladie de Fabry transmettent leur chromosome X à toutes leurs filles, de sorte que toutes les filles des hommes atteints seront porteuses du gène de la maladie de Fabry. Les hommes concernés le font pas transmettre le gène de la maladie de Fabry à n’importe lequel de leurs fils, car les fils, par définition, reçoivent le chromosome Y de leur père et ne peuvent pas hériter de la maladie de Fabry de leur père.

Lorsqu’une femme porteuse du gène Fabry a un enfant, il y a 50 : 50 de chances qu’elle transmette son chromosome X normal à l’enfant. Il existe également 50 % de chances que chaque enfant né d’une femme porteuse du gène Fabry hérite du chromosome X affecté et soit porteur du gène Fabry. On pense que la maladie de Fabry touche environ 1 homme sur 40 000 à 60 000, tandis que chez les femmes, la prévalence est inconnue.

Diagnostic

La maladie de Fabry étant rare, le diagnostic commence par la suspicion qu’un individu en souffre. Des symptômes tels que des douleurs nerveuses, une intolérance à la chaleur, une diminution de la capacité à transpirer, de la diarrhée, des douleurs abdominales, des taches brunes sur la peau et une urine mousseuse peuvent suggérer la maladie de Fabry.

Une opacification de la cornée de l’œil, un gonflement ou un œdème et des anomalies cardiaques peuvent également être des indices. Des antécédents de maladie cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral, dans le contexte de la maladie de Fabry, peuvent également être pris en considération chez les personnes diagnostiquées plus tard dans la vie.

Ensuite, le diagnostic est confirmé à l’aide de divers tests, notamment des tests enzymatiques et des tests moléculaires ou génétiques. Dans le cas des personnes ayant des antécédents familiaux évocateurs de la maladie de Fabry (symptômes gastro-intestinaux inexpliqués, douleurs aux extrémités, maladie rénale, accident vasculaire cérébral ou maladie cardiaque chez un ou plusieurs membres de la famille), le dépistage de toute la famille peut être utile.

Tests enzymatiques

Chez les hommes suspectés d’être atteints de la maladie de Fabry, du sang peut être prélevé pour déterminer le niveau d’activité enzymatique alpha-Gal A dans les globules blancs ou les leucocytes. Chez les patients atteints d’un type de maladie de Fabry qui touche principalement le cœur, ou de la variante cardiaque de la maladie de Fabry, l’activité alpha-Gal A des leucocytes est généralement faible mais détectable, alors que chez les patients atteints de la maladie de Fabry classique, l’activité enzymatique peut être indétectable. Ce test enzymatique ne détectera pas environ 50 % des cas de maladie de Fabry chez les femmes qui ne possèdent qu’une seule copie du gène muté et pourrait ne pas détecter les cas chez les hommes présentant des variantes de la maladie de Fabry. Cependant, les tests génétiques restent conseillés dans tous les cas afin de déterminer le plus d’informations possible.

Tests génétiques

L’analyse des mutations du gène alpha-Gal A est effectuée pour confirmer le diagnostic de la maladie de Fabry chez les hommes et les femmes. L’analyse génétique de routine peut détecter une mutation, ou une variante de séquence, chez plus de 97 % des hommes et des femmes présentant une activité alpha-Gal A anormale. À ce jour, des centaines de mutations différentes du gène alpha-Gal A ont été découvertes.

Biopsie

La biopsie du cœur n’est généralement pas nécessaire chez les personnes souffrant de problèmes cardiaques associés à la maladie de Fabry. Cependant, cela peut parfois être fait en cas de problèmes au niveau du ventricule gauche du cœur et que le diagnostic est inconnu. Dans ces cas, les pathologistes rechercheraient des signes de dépôt de glycosphingolipides au niveau cellulaire. Dans certains cas, d’autres tissus peuvent être biopsiés, comme la peau ou les reins. Dans de très rares cas, la maladie de Fabry a été diagnostiquée fortuitement lorsque les médecins ont effectué des biopsies à la recherche des causes d’une défaillance d’un organe (le plus souvent une insuffisance rénale).

Traitement

There are a variety of treatments used for Fabry disease including enzyme replacement therapy—now there is even a newer drug on the market designed to stabilize the body’s enzyme.

Thérapie de remplacement enzymatique

L’alpha-galactosidase A (alpha-Gal A) est l’enzyme déficiente chez les patients atteints de la maladie de Fabry, et le traitement des patients atteints de la maladie consiste principalement à remplacer cette enzyme manquante ou déficiente.

Les hommes atteints de la maladie de Fabry classique reçoivent souvent un traitement enzymatique substitutif dès l’enfance ou dès le diagnostic, même lorsque les symptômes n’ont pas encore commencé.

Les femmes porteuses et les hommes atteints de la maladie de Fabry atypique, ou des types plus tardifs de la maladie de Fabry, pour lesquels un niveau solide d’activité enzymatique est préservé, peuvent bénéficier d’un remplacement enzymatique si la maladie de Fabry commence à prendre forme cliniquement, c’est-à-dire si une activité enzymatique réduite affecte le cœur, les reins ou le système nerveux. Les lignes directrices contemporaines indiquent que le remplacement enzymatique doit être envisagé et est approprié dès qu’il existe des signes de lésions du rein, du cœur ou du système nerveux central attribuables à la maladie de Fabry, même en l’absence d’autres symptômes typiques de Fabry.

La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé Replagal (agalsidase alfa), Fabrazyme (agalsidase bêta) et Elfabrio (pegunigalsidase alfa) pour le traitement de la maladie de Fabry. Bien qu’ils n’aient pas été comparés côte à côte dans les études, ils semblent fonctionner tout aussi bien. Ce sont des médicaments intraveineux qui doivent être perfusés toutes les deux semaines.

Les directives pédiatriques citent l’importance d’un traitement enzymatique substitutif précoce chez les enfants atteints de la maladie de Fabry, soulignant qu’un tel traitement devrait être envisagé chez les hommes atteints de la maladie de Fabry classique avant l’âge adulte, même s’ils ne présentent pas de symptômes.

Autres traitements

People with Fabry disease receive treatment for problems with their kidneys, heart, and nervous system, as well as other complications of Fabry disease-induced injury to the tissues.

Il a été démontré qu’un médicament plus récent appelé Galafold (migalastat) améliore certains aspects de l’évolution de la maladie de Fabry chez un sous-ensemble de patients présentant des mutations « appropriées ». The drug works by stabilizing the body’s own dysfunctional alpha-Gal A enzyme, helping it find its way to the lysosome and work more normally in patients who have suitable mutations. Galafold is the first helpful oral drug in some people with Fabry’s disease, and the FDA approved Galafold for suitable patients with Fabry disease.  There is a test that determines whether or not a person’s defective enzyme can be helped by Galafold.