Quelle est l’efficacité du sildénafil pour l’hypertension pulmonaire du groupe 2 ?

L’hypertension pulmonaire de groupe II due à une cardiopathie gauche (PH-LHD) est la plus fréquente chez les patients souffrant d’hypertension pulmonaire dans le monde. En particulier, la cardiopathie valvulaire (VHD) est la principale cause de ce type d’HTP. Les maladies des valves mitrale et aortique augmentent la progression de l’HTP et activent une cascade de remodelage veineux et des petites artères, une hypertension artérielle pulmonaire non réversible et un dysfonctionnement ventriculaire droit. La recherche sur le traitement de la PH-LHD au cours de la dernière décennie a été vaste. La majeure partie du candidat-médicament était axée sur la vasodilatation pulmonaire, la fonction endothéliale et le remodelage vasculaire. Le médicament inhibiteur de la 5-phosphodiestérase (PDE5) est efficace dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, mais le résultat est insignifiant sur le terrain. Le sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 sont souvent utilisés hors AMM pour atténuer cette affection.

Le composé de sildénafil a été développé en 1986 par le groupe Pfizer pour traiter l’hypertension. Le composé d’essai est sélectif et a montré une puissante activité antagoniste au PDF-5 (phosphodiestérase de type 5), provoquant une vasodilatation et une inhibition plaquettaire. Cela s’avère être une alternative efficace aux autres médicaments contre l’angine de poitrine pour le traitement de l’HTP. Il est généralement prescrit par voie orale sans autres interactions médicamenteuses. C’est un médicament bien toléré, qui ne nécessite pas de surveillance continue. Le sildénafil se trouve à des concentrations élevées dans les artères pulmonaires et les corps caverneux et est impliqué de manière significative dans les effets antiprolifératifs. Il n’a pas été associé à des effets indésirables majeurs dans aucun des sous-types d’HTP, pour lesquels il a été étudié.

Mécanisme du sildénafil

Le sildénafil empêche la dégradation du cGMP et augmente indirectement son niveau. Le cGMP provoque une vasodilatation, qui à son tour diminue la pression, qui se produit principalement à partir de la modulation de l’activité des canaux ioniques par le cGMP. Les vasodilatateurs (sildénafil) augmentent le flux sanguin (améliorent l’hémodynamique) et empêchent également le remodelage via la modulation du NO et du cGMP de la prolifération des muscles lisses et de l’apoptose. L’une des études de recherche a montré que le sildénafil bloquait la synthèse d’ADN et la prolifération cellulaire induites par le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), et inhibait la prolifération cellulaire induite par l’hypoxie. La dégradation du sildénafil se produit principalement par l’enzyme cytochrome hépatique P450. Les patients âgés avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 et avec une cirrhose hépatique ont une clairance réduite du sildénafil. Lors des épreuves d’effort,

Une application clinique

Il y a un petit cas du rapport disponible sur la sécurité et l’efficacité du sildénafil. Mais, l’utilisation de ce médicament chez les patients souffrant d’hypertension pulmonaire a considérablement augmenté. Les futurs essais de grande envergure et bien conçus sont essentiels pour orienter les médecins dans le traitement des populations non étudiées qui pourraient bénéficier du sildénafil.

Thérapie combinée

L’association du tréprostinil (sous-cutané) et du sildénafil (oral) a amélioré l’état des patients atteints d’HTP chronique. La durée de l’exercice sur tapis roulant et le score de fatigue due à la dyspnée étaient meilleurs et la réponse des patients était positive. Une autre étude a porté sur des patients atteints d’HTAP idiopathique, de CREST (calcinose, phénomène de Raynaud, dysfonctionnement œsophagien, sclérodactylie, télangiectasie), d’anomalie vasculaire congénitale et de maladie thromboembolique chronique traités par monoxyde d’azote (NO) inhalé suivi d’iloprost inhalé plus sildénafil. Avec un traitement combiné à l’iloprost et au sildénafil, l’effet était plus prononcé et plus durable, et la réponse vasodilatatrice était plus importante. Le béraprost associé au sildénafil a entraîné une réduction plus puissante de la maladie et un effet de traitement plus long.

Le sildénafil est prometteur en tant que thérapie utile dans de nombreux rapports de cas d’HTP provenant de diverses causes. Tels que la maladie thromboembolique pulmonaire, l’HTP associée à la fibrose pulmonaire, l’insuffisance cardiaque, la chirurgie cardiaque et la transplantation cardiaque, les patients pédiatriques atteints d’HTAP, l’hypertension porto-pulmonaire, l’HTAP associée à l’hémolyse et l’HTAP associée au VIH. Au cours des deux dernières décennies, le sildénafil a fait d’énormes progrès dans le traitement des patients atteints d’HTP, entraînant une amélioration significative de la morbidité et de la mortalité. Cependant, certaines études indiquent que le traitement par sildénafil oral 40 mg tid pendant 6 mois chez les patients atteints d’HTP persistante après une correction réussie de LHD-PH due à VHD est associé à des résultats cliniques défavorables par rapport au placebo.

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