Les médicaments agonistes des récepteurs GLP-1 ne bouleversent pas seulement le monde de la médecine de l’obésité et du diabète : un nombre croissant de recherches suggèrent que ces médicaments pourraient également aider à prévenir et éventuellement traiter la maladie d’Alzheimer.
Des études animales ont montré que les médicaments GLP-1 peuvent ralentir l’apparition de la maladie d’Alzheimer et même améliorer la mémoire et l’apprentissage. De grandes études observationnelles suggèrent également que les personnes prenant du sémaglutide, un nouveau GLP-1 utilisé dans des médicaments comme Ozempic et Wegovy, courent un risque plus faible de démence.
Si ces associations sont confirmées par des essais cliniques à grande échelle, les médicaments GLP-1 pourraient constituer un ajout significatif à un petit groupe de médicaments contre la maladie d’Alzheimer.
Les neuroscientifiques conviennent généralement que l’accumulation de protéines amyloïdes et tau dans le cerveau provoque une toxicité pouvant conduire à la maladie d’Alzheimer. Leqembi (lécanemab) et Kisunla (donanemab) – deux nouveaux médicaments approuvés par la FDA – peuvent éliminer certaines plaques amyloïdes du cerveau et ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer chez les personnes souffrant de troubles cognitifs légers.
Cependant, les patients prenant ces médicaments ont tendance à ne constater qu’une légère réduction de la perte cognitive.
“Il était très évident dès le début que cibler un processus pathologique ne suffirait pas”, a déclaré à Gesundmd Paul Edison, MBBS, PhD, professeur de neurosciences à l’Imperial College de Londres.
“Nous pourrions avoir plusieurs médicaments : un contre l’amyloïde, un contre le tau, un contre l’inflammation, un contre la résistance à l’insuline et les divers autres processus pathologiques que l’on peut rencontrer dans la maladie d’Alzheimer. L’autre solution consiste à avoir un seul médicament, qui peut avoir de multiples effets. C’est là que les [GLP-1] entrent en jeu”, a ajouté Edison.
L’année dernière, l’équipe d’Edison a partagé les données du premier essai clinique montrant qu’un médicament GLP-1 peut ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer. Les personnes qui ont pris du liraglutide, un ancien médicament GLP-1, ont vu près de 50 % moins de rétrécissement des parties du cerveau vitales pour la mémoire, l’apprentissage, le langage et la prise de décision sur une année.
De plus, le déclin cognitif était en moyenne 18 % plus lent dans le groupe liraglutide que dans le groupe placebo. Edison a déclaré qu’il était surprenant que son équipe ait trouvé une différence statistiquement significative dans la cognition à partir d’une si petite étude. Il faut généralement un procès auprès de milliers de personnes pour établir un tel résultat.
Cette étude est en cours. Cette année, Novo Nordisk prévoit de publier les résultats d’un essai clinique de phase 3 visant à déterminer si le sémaglutide peut ralentir les troubles cognitifs et d’autres signes de progression de la maladie d’Alzheimer, même chez les personnes non obèses. Si les résultats de cet essai sont positifs, le sémaglutide pourrait bientôt être utilisé plus largement pour traiter cette maladie.
Lutter contre le risque de maladie sous-jacent
Le vieillissement, la génétique et d’autres facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer ont tendance à être corrigés. Mais il existe d’autres facteurs qui sont dans une certaine mesure sous le contrôle d’une personne. L’obésité et le diabète de type 2 figurent en bonne place sur la liste des facteurs de risque modifiables, aux côtés des choix de mode de vie comme le tabagisme et la consommation excessive d’alcool.
Une partie de la raison pour laquelle les GLP-1 sont prometteurs dans le traitement de la maladie d’Alzheimer pourrait être due à leur efficacité dans le traitement de l’obésité et du diabète et dans le maintien de la santé cardiaque.
“Nous savons depuis longtemps que les personnes qui ont un indice de masse corporelle plus faible sont susceptibles d’avoir une tension artérielle plus basse, ce qui contribuera probablement à réduire le cholestérol, et il a été démontré que ces éléments sont des facteurs importants dans le risque de démence”, a déclaré à Gesundmd Andrew Budson, MD, chef de la neurologie cognitive et comportementale au Veterans Affairs Boston Healthcare System.
Les personnes ayant un indice de masse corporelle plus élevé courent un risque plus élevé d’accident vasculaire cérébral. Mais tous les accidents vasculaires cérébraux ne sont pas graves. Lorsqu’une personne vit pendant des années avec une tension artérielle élevée et un taux de cholestérol élevé, elle peut subir de nombreux mini-accidents vasculaires cérébraux qui endommagent les petits vaisseaux sanguins du cerveau. Les cicatrices et le blocage des vaisseaux sanguins qui en résultent peuvent ralentir le flux sanguin normal vers le cerveau, endommager les cellules cérébrales et provoquer la démence.
Budson explique que deux personnes pourraient avoir des plaques amyloïdes et des enchevêtrements de tau dans le cerveau : une personne pourrait vivre sans jamais développer de symptômes graves, tandis que l’autre pourrait avoir une série de mini-accidents vasculaires cérébraux causant suffisamment de lésions cérébrales pour justifier un diagnostic d’Alzheimer.
Les hormones intestinales peuvent-elles affecter votre cerveau ?
Le GLP-1 est une hormone intestinale qui aide à contrôler la sécrétion d’insuline et la façon dont les sucres sont transformés dans l’organisme. Certains scientifiques émettent l’hypothèse que la prise d’un médicament GLP-1 peut améliorer la résistance à l’insuline non seulement dans le corps mais également dans le cerveau. La résistance à l’insuline peut empêcher les neurones de transformer efficacement les sucres en énergie, augmentant ainsi le risque de mort prématurée des cellules cérébrales. Certains disent que le lien est si fort que la maladie d’Alzheimer peut être qualifiée de « diabète de type 3 » ou de « diabète du cerveau ».
Cependant, cette théorie est controversée et le diabète de type 3 n’est pas un terme reconnu par l’American Diabetes Association. Budson a déclaré qu’il n’y a « aucun doute » que des pics importants de sucre sont mauvais pour le cerveau, mais il n’est pas convaincu que la résistance à l’insuline soit un facteur majeur de la maladie d’Alzheimer.
Dans l’étude sur le liraglutide, l’objectif principal était de noter toute différence dans la vitesse à laquelle le cerveau des participants traitait les sucres à l’aide d’un scanner FDG-PET, un outil souvent utilisé pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer.
Bien qu’ils aient constaté une amélioration des critères d’évaluation secondaires (cognition et volume cérébral), il n’y avait pas de différence significative dans le taux de métabolisme du glucose entre les groupes de traitement et les groupes placebo. Cela pourrait signifier que le liraglutide aide à ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer pour des raisons autres que son effet sur la résistance à l’insuline.
“Indépendamment de la résistance à l’insuline, le [liraglutide] a probablement une influence sur la protéine tau, la neuroinflammation, la fonction synaptique et d’autres choses, et cela peut ou non être médié par la résistance à l’insuline”, a déclaré Edison. “C’est peut-être la raison pour laquelle nous n’avons pas constaté de changement dans le métabolisme du glucose.”
Essais en cours sur les GLP-1 pour le traitement de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce
Deux essais cliniques mondiaux de phase 3, appelés Evoke et Evoke+, testent si un médicament GLP-1 peut ralentir la progression de la maladie chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce. Il s’agira des essais les plus importants et les plus significatifs à ce jour sur les médicaments GLP-1 chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
L’étude teste une forme orale de sémaglutide, le médicament vendu sous les noms de Wegovy et Ozempic. Ensemble, les essais portent sur plus de 3 500 patients qui seront testés pour détecter les changements dans leur cognition et d’autres marqueurs clés, comme la neuroinflammation. Les chercheurs suivront les participants pendant trois ans maximum pour voir si le médicament ralentit la progression de la maladie.
Les essais Evoke sont considérés comme une étude pivot, ce qui signifie que si les résultats sont positifs, le sémaglutide oral pourrait bientôt être utilisé pour aider à prévenir ou traiter la maladie d’Alzheimer chez certaines personnes. Notamment, il n’était pas nécessaire que les participants soient obèses pour participer. Si le sémaglutide oral s’avère sûr et efficace chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer sans diabète de type 2 ni obésité, cela pourrait ouvrir la voie à l’utilisation du médicament pour un tout nouveau groupe de patients.
“C’est sans aucun doute un médicament avec un grand potentiel, et nous pourrons probablement y ajouter un médicament supplémentaire pour traiter et prévenir la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Edison. “Comme il est désormais disponible par voie orale, il sera assez facile à administrer avec des effets secondaires relativement minimes.”
Le fabricant de médicaments Novo Nordisk a déclaré qu’il prévoyait de partager les résultats de l’étude cette année.
L’avenir des GLP-1 pour le traitement de la maladie d’Alzheimer
De nombreux autres essais cliniques à grande échelle sont nécessaires avant que les scientifiques puissent comparer l’efficacité des différents médicaments GLP-1 dans le traitement de la démence.
Le fabricant de médicaments Eli Lilly n’a pas encore annoncé d’études cliniques pour étudier le tirzépatide, le médicament vendu sous les noms de Mounjaro et Zepbound, dans la démence.
“Nous avons un portefeuille de plusieurs molécules d’incrétines dans notre pipeline qui sont actuellement en développement clinique, potentiellement pour diverses maladies. Lilly suit la science sur les incrétines et commencera prochainement à lancer des études en dehors des maladies cardiométaboliques”, a déclaré un porte-parole de Lilly à Gesundmd.
Edison a déclaré que ce qui pourrait rendre un médicament GLP-1 plus efficace qu’un autre dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, c’est sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique pour y accéder aux récepteurs hormonaux. Certains groupes tentent de développer des composés spécifiquement destinés à cibler le cerveau, mais il faut des années pour développer de nouveaux composés et les faire passer par les tests et la réglementation.
Il est également possible que le traitement de la maladie d’Alzheimer plus tôt dans le processus de la maladie avec du GLP-1 ou des médicaments éliminant l’amyloïde puisse conduire à de meilleurs résultats, a déclaré Budson.
Les chercheurs testent actuellement cette théorie dans une étude sur Leqembi. L’étude Ahead en cours mesure si les personnes qui prennent ce médicament aux tout premiers stades de la maladie d’Alzheimer peuvent prévenir ou ralentir l’apparition des symptômes.
Budson a déclaré que les résultats pourraient également éclairer l’utilisation de médicaments GLP-1. Il pourrait y avoir un avenir où une personne de 60 ans ferait une analyse de sang pour détecter les signes de la maladie d’Alzheimer. Si le test est positif, un clinicien peut prescrire un traitement avant que le patient ne développe des symptômes.
“Cela pourrait peut-être retarder [la maladie] tellement longtemps qu’ils vivent la fin naturelle de leur vie sans déficience cognitive. Ou s’ils développent une déficience cognitive… au lieu de mourir de la maladie d’Alzheimer en phase terminale, disons à 85 ans, ils peuvent vivre jusqu’à 95 ans. En théorie, si vous l’attrapez suffisamment tôt, vous pouvez prévenir complètement la maladie”, a déclaré Budson.
“J’ai bon espoir que ces études, comme l’étude Ahead, finiront par être positives. Je pense que cela va tout changer.”
Ce que cela signifie pour vous
Les scientifiques testent le sémaglutide pour ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer, mais les résultats de cette étude ne seront publiés que plus tard cette année. Si vous êtes préoccupé par votre risque de développer la maladie d’Alzheimer, parlez à un neurologue ou à un autre professionnel de la santé de vos options de dépistage et de traitement.
