Que sont les oncogènes et les proto-oncogènes ?

Les humains possèdent environ 20 000 gènes qui déterminent tout, de la couleur des cheveux et des yeux au groupe sanguin.Le cancer est considéré comme une maladie génétique car il est causé par des changements, ou des mutations, dans les gènes qui contrôlent la façon dont les cellules grandissent et se multiplient.

Une combinaison de mutations impliquant les gènes suivants est fréquemment impliquée dans le développement du cancer :

• Oncogènessont des formes mutées de gènes normaux (appelés proto-oncogènes) qui favorisent la croissance cellulaire. Une fois mutés, les oncogènes déclenchent des activités de « gain de fonction », qui peuvent favoriser le développement du cancer ou rendre le cancer plus difficile à traiter.
• Gènes suppresseurs de tumeursgérer normalement la croissance cellulaire et prévenir le développement de tumeurs. Les mutations de ces gènes déclenchent une « perte de fonction », ce qui peut favoriser le développement et la croissance des tumeurs.
• Gènes de réparation de l’ADNsont des gènes qui corrigent des erreurs dans l’ADN ou déclenchent la mort de cellules irréparables. Les mutations dans les gènes de réparation de l’ADN entraînent davantage d’erreurs au sein de la cellule, ce qui peut favoriser la croissance tumorale.

Cet article examine de plus près le rôle des oncogènes dans le cancer, ainsi que la manière dont ils diffèrent des gènes suppresseurs de tumeurs et des gènes réparateurs de l’ADN. Il fournit également des exemples d’oncogènes et de cancers qu’ils peuvent provoquer.

Que sont les oncogènes ?

Les proto-oncogènes sont des gènes cellulaires normaux qui aident les cellules à croître, à se diviser et à rester en vie.Tout le monde en a.

Chez la plupart des gens, les proto-oncogènes ne mutent jamais en oncogènes. Si une mutation se produit, le gène peut commencer à « s’activer » de manière incontrôlée, auquel cas on l’appelle un oncogène.

Contrairement aux proto-oncogènes, un oncogène ne s’éteint pas quand il le devrait. En conséquence, les cellules peuvent se développer de manière incontrôlée, conduisant potentiellement à la croissance d’une tumeur cancéreuse.

Exemples d’oncogènes

Les oncogènes les plus fréquemment liés au cancer comprennent :

• MUC16 :Un oncogène muté dans environ 19 % de toutes les tumeurs. On l’a trouvé dans les cancers du pancréas, du sein, du poumon, des ovaires, etc.
• PIK3CA :Un oncogène muté dans environ 12 % de toutes les tumeurs. On l’a trouvé dans les cancers du sein, du poumon, de l’estomac, de l’ovaire, du cerveau, du côlon, du rectum, etc.
• KRAS :Un oncogène muté dans environ 11 % de toutes les tumeurs. On l’a trouvé dans les cancers du poumon, du côlon, du rectum, du pancréas, etc.
• BRAF :Un oncogène muté dans environ 7 % de toutes les tumeurs. Environ la moitié de tous les mélanomes sont porteurs de la mutation BRAF. Il est également lié à la leucémie, au lymphome non hodgkinien et aux cancers de la thyroïde, des ovaires, des poumons, du côlon, du rectum, etc.

Plusieurs mutations génétiques précèdent généralement le développement du cancer. Certaines paires de mutations génétiques sont également liées à un risque plus élevé de certains cancers. Par exemple, les mutations concomitantes de BRAF et de NRAS ont un lien particulièrement fort avec le mélanome.

Qu’est-ce qui provoque l’activation des oncogènes ?

Les oncogènes peuvent être activés pour des raisons héréditaires ou lors d’une exposition courte ou prolongée à des agents cancérigènes (agents cancérigènes) présents dans l’environnement.

Cancérigènes

Les cancérogènes environnementaux sont présents naturellement et sont générés par les humains. Les cancérogènes connus comprennent :

• Rayons ultraviolets (UV) du soleil
• Certains virus, notamment le virus du papillome humain (VPH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus d’Epstein-Barr (EBV)
• Arsenic, souvent dans les plantes ou l’eau contaminées
• Aflatoxines, un champignon présent sur le maïs, les arachides, les noix et d’autres plantes
• L’amiante, un groupe de minéraux présents dans la construction et les matériaux de construction, tels que les revêtements de sol et l’isolation en vinyle, ainsi que dans les roches et le sol contaminés.
• Formaldéhyde, présent dans l’isolation des bâtiments, les colles domestiques, les peintures et les laques, ainsi que les conservateurs utilisés dans certains médicaments, cosmétiques, liquides à vaisselle et assouplissants textiles
• Boissons alcoolisées
• Émissions de charbon
• Échappement moteur et diesel
• Rayonnement ionisant, présent dans des sources naturelles comme le sol et la végétation, et dans des sources artificielles comme les appareils à rayons X
• Pollution de l’air extérieur
• La consommation de viande transformée
• Fumées de soudage
• Thérapie de la ménopause uniquement aux œstrogènes

La fumée de tabac est fortement associée au développement de divers cancers. Il contient plus de 7 000 produits chimiques qui sont inhalés à la fois par le fumeur et par toute personne exposée à la fumée secondaire. Au moins 69 de ces produits chimiques, dont l’arsenic, le benzène, le cadmium et le formaldéhyde, sont cancérigènes.

L’exposition à un cancérogène peut soit déclencher la mutation d’un proto-oncogène, soit amplifier une mutation préexistante. Les mutations KRAS dans le cancer du poumon, par exemple, sont plus fréquentes chez les personnes qui ont fumé que chez les n’ayant jamais fumé.

Causes génétiques

La plupart des mutations qui activent les oncogènes ne sont pas héritées, mais plutôt acquises tout au long de la vie d’une personne.

Néanmoins, des dommages à l’ADN peuvent survenir par accident au cours de la croissance normale des cellules. Ainsi, même si nous vivions dans un monde exempt de substances cancérigènes, le cancer surviendrait.

Les causes liées aux gènes de l’activation des oncogènes sont les suivantes :

• Variations génétiquesdans le code génétique d’une personne peut activer un oncogène. Ces variations peuvent être héritées d’un parent ou simplement se produire en raison d’une erreur dans le code qui se produit lors d’une division cellulaire par ailleurs normale.
• Changements épigénétiquesfaire référence à des modifications chimiques dans une séquence génétique qui modifient l’expression du gène sans altérer de manière permanente son code. Ces changements sont réversibles grâce à des modifications du mode de vie, telles que l’alimentation et l’exercice.
• Réarrangements chromosomiquesfait référence à un changement dans le séquençage de l’ADN qui entraîne l’activation d’un oncogène.
• Duplication de gènesse produit lorsque les cellules possèdent des copies supplémentaires d’un gène. En conséquence, les cellules peuvent produire trop de protéines. Ces protéines peuvent augmenter les signaux qui aident les cellules cancéreuses à se développer.
• Syndromes de cancer familial :Seulement 5 à 10 % de tous les cancers sont liés à des anomalies génétiques héritées d’un parent. Cependant, vos risques de développer un cancer peuvent être plus élevés s’il est héréditaire. Le syndrome du cancer héréditaire du sein et des ovaires (HBOC) est l’un de ces syndromes liés à des mutations héréditaires du gène BRAC1 ou BRCA2.

Il est important de noter que les oncogènes ne provoquent pas toujours le cancer et que l’exposition à un cancérigène ne signifie pas non plus que vous développerez certainement un cancer.

Comment les oncogènes provoquent-ils le cancer ?

Les oncogènes provoquent le cancer grâce à ce que l’on appelle le gain de fonction (GOF). En d’autres termes, l’oncogène acquiert de nouvelles fonctions ou s’exprime de nouvelles manières à la suite de la mutation.

Oncogènes peut promouvoir les activités GOF suivantes :

• Prolifération cellulaireest la vitesse à laquelle une cellule cancéreuse copie son ADN et se divise en deux cellules. Les oncogènes qui favorisent la prolifération cellulaire sont liés à un cancer plus agressif.
• Les métastases font référence au développement de tumeurs éloignées du site primaire du cancer. Les oncogènes qui favorisent les métastases sont liés à un cancer plus répandu.
• Instabilité génomiquefait référence au risque accru de mutations de l’ADN survenant lors de la division cellulaire. Les oncogènes qui favorisent l’instabilité génomique sont liés à un risque plus élevé de développement de cancer, car le cancer se développe fréquemment à partir de multiples mutations génétiques.
• Reprogrammation métaboliqueest la capacité des cellules cancéreuses à s’adapter et à devenir plus résistantes aux changements dans « l’environnement tumoral ». Les oncogènes qui favorisent la reprogrammation métabolique sont liés à des cancers plus invasifs et métastatiques.
• Origine des cellules cancéreusesfait référence à la capacité des cellules cancéreuses à s’auto-renouveler, à se différencier en cellules dotées de nouvelles fonctions et à se multiplier. Les oncogènes qui favorisent la souche cellulaire sont liés à des cancers plus métastatiques et résistants aux traitements, ainsi qu’à un risque plus élevé de rechute.
• Remodelage du microenvironnement tumoralconcerne la capacité d’une tumeur à remodeler son environnement afin de favoriser sa croissance et d’augmenter sa résistance au système immunitaire. Les oncogènes qui favorisent le remodelage du microenvironnement tumoral sont liés à des cancers plus agressifs et résistants aux traitements.
• Suppression immunitaireconcerne la capacité de la tumeur à échapper au système immunitaire, ce qui rend plus difficile pour le système immunitaire de détecter et de détruire les cellules cancéreuses. Les oncogènes qui favorisent la suppression immunitaire sont liés à des cancers plus résistants aux traitements.
• Résistance au traitement du cancerfait référence à la capacité des cellules cancéreuses à muter et à s’adapter à l’environnement de la tumeur de manière à la rendre plus résistante aux médicaments anticancéreux. Identifier les oncogènes en jeu est important pour sélectionner le bon traitement.

Que sont les gènes suppresseurs de tumeurs ?

Alors que les oncogènes provoquent le cancer par des activités de gain de fonction, les gènes suppresseurs de tumeurs provoquent le cancer par perte de fonction.

Les gènes suppresseurs de tumeurs aident à réparer l’ADN endommagé ou à éliminer les cellules endommagées. Ces protéines peuvent réduire le risque de cancer même en présence d’un oncogène.

Les mutations des gènes suppresseurs de tumeurs leur font perdre cette fonction. La probabilité de développement d’un cancer augmente ainsi, car les cellules anormales ne peuvent pas être réparées et continuent de survivre au lieu de subir l’apoptose (mort cellulaire programmée).

Les gènes suppresseurs de tumeurs les plus fréquemment liés au cancer comprennent :

• TP53 :Gène suppresseur de tumeur muté dans environ 37 % de toutes les tumeurs. TP53 est muté dans plus de 90 % des cancers de l’ovaire et est impliqué dans de nombreux autres cancers.
• CSMD3 :Gène suppresseur de tumeur muté dans environ 14 % de toutes les tumeurs. Il est lié au mélanome et aux cancers des ovaires, des poumons, etc.
• LRP1B :Gène suppresseur de tumeur muté dans environ 14 % de toutes les tumeurs. Il est lié au mélanome et aux cancers des poumons, de l’estomac, etc.

Il existe plusieurs différences entre les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs :

Que sont les gènes de réparation de l’ADN ?

Si les oncogènes sont l’accélérateur et les gènes suppresseurs de tumeurs la pédale de frein, alors les gènes de réparation de l’ADN peuvent être considérés comme le mécanisme de réparation.

Les gènes de réparation de l’ADN sont chargés de corriger les erreurs dans l’ADN. S’ils ne peuvent pas réparer l’ADN, alors les gènes de réparation de l’ADN déclenchent la mort de la cellule afin que des mutations nocives ne puissent pas se produire.

Une mutation dans un gène de réparation de l’ADN entraîne une perte de fonction. En conséquence, les erreurs au sein des cellules peuvent s’accumuler et conduire au développement d’un cancer.

Tout comme les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs, les mutations des gènes de réparation de l’ADN peuvent être héritées à la naissance ou acquises tout au long de la vie.

Deux des gènes de réparation de l’ADN les plus connus impliqués dans le cancer sont BRCA1 et BRCA2. Environ 3 % des cancers du sein et 10 % des cancers de l’ovaire résultent de mutations héréditaires de BRCA1 et BRCA2.Ces mutations génétiques augmentent également le risque de cancer du pancréas et de cancer de la prostate de haut grade.

Oncogènes et traitement du cancer

La recherche sur les oncogènes a joué un rôle important dans certaines des nouvelles options de traitement du cancer, ainsi que dans la compréhension des raisons pour lesquelles certains traitements particuliers peuvent ne pas fonctionner aussi bien chez certaines personnes.

Cancers et addiction aux oncogènes

Les cellules cancéreuses ont tendance à présenter de nombreuses mutations qui peuvent affecter un certain nombre de processus de croissance cellulaire. Certains de ces oncogènes jouent un rôle plus important que d’autres dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses.

Par exemple, plusieurs oncogènes sont associés au cancer du sein, mais seuls quelques-uns semblent essentiels à la progression du cancer. Lorsque les cancers dépendent de ces oncogènes particuliers, on parle de dépendance aux oncogènes.

Les chercheurs ont profité de ce phénomène en concevant des médicaments anticancéreux ciblant les protéines produites par ces gènes « accros ». Ces médicaments sont appelés thérapies ciblées.

Voici des exemples de thérapies ciblées :

• Gleevec (imatinib) :Ce médicament est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique. Il agit en bloquant l’action du BCR-ABL, une protéine qui signale aux cellules cancéreuses de se multiplier.
• Anticorps monoclonaux HER2sont des médicaments utilisés pour traiter le cancer du sein. Dans environ 10 à 20 % des cancers du sein, les cellules cancéreuses produisent trop de HER2, une protéine qui favorise la croissance des cellules cancéreuses. Les thérapies ciblées sur HER2 fonctionnent en se fixant à cette protéine et en lui disant d’arrêter la croissance des cellules.
• Thérapies ciblées sur l’EGFRsont médicaments utilisés pour traiter les cancers de la tête et du cou, y compris le cancer du poumon. Les thérapies agissent en bloquant les actions de l’EGFR, une protéine qui favorise la croissance et la survie des cellules cancéreuses.
• Inhibiteurs de BRAFsont des médicaments utilisés pour traiter les mélanomes présentant une dépendance à l’oncogène BRAF.

Autres thérapies ciblées inclure:

• L’oncogène KRAS dans le cancer du pancréas
• La protéine cycline D1 dans le cancer de l’œsophage
• La protéine cycline E dans le cancer du foie
• La protéine bêta-caténine dans le cancer du côlon

Oncogènes et immunothérapie

Une compréhension des protéines produites par les oncogènes a également aidé les chercheurs à comprendre pourquoi certaines personnes atteintes de cancer peuvent mieux répondre que d’autres aux médicaments d’immunothérapie. Par exemple, les personnes atteintes d’un cancer du poumon contenant une mutation de l’EGFR sont moins susceptibles de répondre aux médicaments appelés inhibiteurs de points de contrôle.

En 2004, un chercheur a découvert que les cellules cancéreuses présentant des mutations RAS produisaient également une cytokine (interleukine-8) qui inhibait la réponse immunitaire.Un grand pourcentage de cancers du pancréas présentent des mutations RAS, et on pense que la suppression de la réponse immunitaire par l’oncogène pourrait aider à expliquer pourquoi les médicaments d’immunothérapie ont été relativement inefficaces dans le traitement de ces cancers.

D’autres oncogènes qui semblent affecter négativement le système immunitaire comprennent l’EGFR, la bêta-caténine, le MYC, le PTEN et le BCR-ABL.

À mesure que de plus amples informations seront disponibles, il est probable que ces découvertes mèneront non seulement à d’autres thérapies pour traiter le cancer, mais aideront également à élucider les processus par lesquels le cancer apparaît afin que des mesures préventives puissent être prises.