Pourquoi les gènes suppresseurs de tumeurs sont importants dans le cancer

Les gènes suppresseurs de tumeurs fabriquent des protéines qui régulent la croissance des cellules et jouent un rôle important dans la prévention du développement des cellules cancéreuses.

Lorsque les gènes suppresseurs de tumeurs sont modifiés ou inactivés en raison d’une mutation (soit présente à la naissance, soit survenant plus tard dans la vie), ils produisent des protéines moins efficaces pour contrôler la croissance et/ou la réparation cellulaire. Le résultat est une croissance incontrôlée de cellules endommagées ou anormales, ce qui conduit à une croissance incontrôlée et au développement de tumeurs cancéreuses.

Les gènes suppresseurs de tumeurs sont également connus sous le nom d’antioncogènes ou de gènes de perte de fonction.

Types de gènes suppresseurs de tumeurs

Les gènes suppresseurs de tumeurs se répartissent en trois types principaux. Chaque type a une fonction différente :

1. Dire aux cellules de ralentir et d’arrêter de se diviser
2. Réparer les dommages causés à l’ADN cellulaire qui résultent de la division et pourraient conduire au cancer
3. Amener les cellules endommagées à démarrer un processus appelé mort cellulaire programmée, ou apoptose

Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs

Deux principaux types de gènes sont impliqués dans le développement du cancer : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs. Le terme oncogènes signifie littéralement « gènes du cancer », et ces gènes entraînent une croissance incontrôlée des cellules. (Les proto-oncogènes sont les gènes qui aident les cellules à se développer et, lorsqu’ils sont mutés de manière à fonctionner mal, ils sont alors appelés oncogènes).

Les gènes suppresseurs de tumeurs sont plus faciles à décrire en utilisant une analogie.

Analogie avec la conduite automobile : les gènes suppresseurs de tumeurs sont les freins

De plus en plus, la recherche sur le cancer s’intéresse à l’immunothérapie en raison des « interrupteurs marche/arrêt » pour le cancer qui ont été découverts. Cela peut devenir très technique et déroutant, il peut donc être utile de considérer les cellules comme des voitures.

Chaque cellule dispose d’un accélérateur et de freins. Dans les voitures normales, les deux fonctionnent bien. Plusieurs processus garantissent qu’ils restent en équilibre afin que la voiture avance régulièrement, mais ne s’écrase pas.

Le cancer commence par une série de mutations génétiques. Les gènes fonctionnent comme un modèle pour fabriquer des protéines ayant différentes fonctions. Certaines mutations ne posent aucun problème : elles avancent tranquillement et ne dérangent rien. On les appelle des mutations de passagers.

Nous arrivons ensuite aux mutations des pilotes. Le conducteur peut décider d’aller trop vite ou trop lentement, et ce sont ces mutations qui conduisent à la croissance des cellules cancéreuses.

Le cancer peut être lié à des problèmes d’accélérateur ou de freins, mais souvent, les dommages causés aux oncogènes et aux gènes suppresseurs de tumeurs surviennent avant que le cancer ne se développe. En d’autres termes, l’accélérateur doit rester collé au sol ET les freins doivent mal fonctionner. Le fait que le cancer nécessite souvent un certain nombre de mutations différentes explique en partie pourquoi le cancer est plus fréquent chez les personnes âgées. Plus de temps permet plus de mutations.

En utilisant cette analogie en référence aux différents types de gènes suppresseurs de tumeurs répertoriés ci-dessus :

• Certains types sont responsables du freinage
• Certains réparent les freins cassés
• D’autres remorquent la voiture lorsqu’elle ne peut pas être réparée

Héritage et oncogènes par rapport aux gènes suppresseurs de tumeurs

Plusieurs différences importantes existent entre les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs dans le cancer.

En général, les oncogènes sontdominant. Dans notre corps, nous avons deux ensembles de chacun de nos chromosomes et deux ensembles de gènes : un de chacun de nos parents. Avec les gènes dominants, une seule des deux copies doit être mutée ou anormale pour qu’un effet négatif se produise.

Prenons par exemple les yeux marrons. Si les gens héritent d’une copie du gène des yeux bruns et d’une copie du gène des yeux bleus, la couleur de leurs yeux sera toujours brune. Dans l’analogie avec la voiture, il suffit d’une copie d’un gène muté contrôlant l’accélérateur pour que la voiture devienne incontrôlable (un seul des deux proto-oncogènes doit être muté pour devenir un oncogène).

En revanche, les gènes suppresseurs de tumeurs ont tendance à êtrerécessif. Autrement dit, tout comme il faut deux gènes pour les yeux bleus pour avoir les yeux bleus, deux gènes suppresseurs doivent tous deux être endommagés pour contribuer au cancer.

Il est important de noter que la relation entre les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs est bien plus complexe que cela, et que les deux sont souvent liés. Par exemple, une mutation dans un gène suppresseur peut entraîner la création de protéines incapables de réparer les mutations dans un oncogène, et cette interaction fait avancer le processus.

Gènes suppresseurs de tumeurs et « hypothèse des 2 coups »

Comprendre la nature récessive des gènes suppresseurs de tumeurs peut être utile pour comprendre les prédispositions génétiques et le cancer héréditaire.

Des exemples de gènes suppresseurs de tumeurs sont les gènes BRCA1/BRCA2, également appelés « gènes du cancer du sein ». Les personnes qui présentent une mutation dans l’un de ces gènes ont un risque accru de développer un cancer du sein (parmi d’autres cancers).

Cependant, toutes les personnes porteuses du gène ne développent pas un cancer du sein. La première copie de ces gènes est mutée à la naissance, mais ce n’est que lorsqu’une autre mutation survient après la naissance (une mutation acquise ou mutation somatique) que des protéines de réparation anormales sont produites et augmentent le risque de cancer.

Il est important de noter qu’il existe plusieurs gènes associés au développement du cancer du sein (pas seulement les gènes BRCA), pour lesquels des tests génétiques sont disponibles, et beaucoup d’entre eux sont considérés comme des gènes suppresseurs de tumeurs.

C’est ce caractère récessif qui est évoqué dans « l’hypothèse des 2 hits » du cancer. La première copie (dans l’exemple ci-dessus, la copie héritée du gène défectueux) est la première réponse, et une mutation ultérieure dans l’autre copie du gène plus tard dans la vie constitue la deuxième réponse.

Il convient de noter que le simple fait d’avoir « deux coups » ne suffit pas à conduire au cancer. Des dommages aux cellules d’ADN (dus à l’environnement ou à des processus métaboliques normaux dans les cellules) doivent alors se produire, et ensemble, les deux copies mutées du gène suppresseur de tumeur sont incapables de créer des protéines efficaces pour réparer les dommages.

Gènes suppresseurs de tumeurs et cancer héréditaire

Selon l’American Cancer Society, les syndromes de cancer héréditaires représentent entre 5 et 10 % des cancers,mais des études suggèrent que le pourcentage de cancers pouvant être attribués à ces gènes pourrait être beaucoup plus élevé.Le dépistage génétique est désormais disponible pour plusieurs de ces syndromes, mais dans de nombreux cas, une prédisposition génétique ne peut être détectée par les tests. Dans ce cas, il est très utile que les gens travaillent avec un conseiller en génétique qui pourra peut-être mieux comprendre le risque en fonction des antécédents familiaux.

Deux rôles fondamentaux des gènes suppresseurs de tumeurs : gardiens et gardiens

Comme indiqué précédemment, les gènes suppresseurs de tumeurs peuvent fonctionner comme des « freins » de la voiture de trois manières principales : en inhibant la croissance cellulaire, en réparant l’ADN brisé ou en provoquant la mort d’une cellule. Ces types de gènes suppresseurs de tumeurs peuvent être considérés comme des gènes « gardiens ».

Pourtant, certains gènes suppresseurs de tumeurs jouent plutôt un rôle de gardien. Ces gènes créent des protéines qui supervisent et régulent de nombreuses fonctions d’autres gènes afin de maintenir la stabilité de l’ADN.

Dans les exemples ci-dessous, Rb, APC et p53 fonctionnent comme des contrôleurs d’accès. En revanche, les gènes BRCA1/BRCA2 fonctionnent davantage comme gardiens et régulent l’activité d’autres protéines impliquées dans la croissance et la réparation cellulaire.

Exemples

De nombreux gènes suppresseurs de tumeurs différents ont été identifiés, et il est probable que bien d’autres le seront à l’avenir.

Histoire

Les gènes suppresseurs de tumeurs ont été identifiés pour la première fois chez les enfants atteints de rétinoblastome. Dans le rétinoblastome, contrairement à de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs, le gène tumoral hérité est dominant et permet donc au cancer de se développer chez les jeunes enfants. Si un parent est porteur du gène muté, alors 50 pour cent de ses enfants hériteront du gène et courront un risque de rétinoblastome.

Exemples courants

Voici quelques exemples de gènes suppresseurs de tumeurs associés au cancer :

• RB : Le gène suppresseur responsable du rétinoblastome
• Gène p53 : Le gène p53 crée la protéine p53 qui régule la réparation des gènes dans les cellules. Les mutations de ce gène sont impliquées dans environ 50 pour cent des cancers. Les mutations héréditaires du gène p53 sont beaucoup moins fréquentes que les mutations acquises et entraînent une maladie héréditaire connue sous le nom de syndrome de Li Fraumeni. Le p53 code pour des protéines qui indiquent aux cellules de mourir si elles sont endommagées de manière irréparable, un processus appelé apoptose.
• Gènes BRCA1/BRCA2 : Ces gènes sont responsables d’environ 5 à 10 % des cancers du sein, mais les mutations du gène BRCA1 et BRCA2 sont également associées à un risque accru d’autres cancers. (BRCA2 est également lié à un risque accru de cancer du poumon chez les femmes.)
• Gène APC : ces gènes sont associés à un risque accru de cancer du côlon chez les personnes atteintes de polypose adénomateuse familiale.
• Gène PTEN : Le gène PTEN est l’un des gènes non BRCA qui peuvent augmenter le risque qu’une femme développe un cancer du sein (jusqu’à 85 % de risque au cours de sa vie). Il est associé à la fois au syndrome tumoral de l’hamartome PTEN et au syndrome de Cowden. Le gène code pour des protéines qui contribuent à la croissance cellulaire mais aident également les cellules à rester ensemble. Lorsque le gène est muté, il existe un risque plus élevé que les cellules cancéreuses se « détachent » ou métastasent.

À l’heure actuelle, plus de 1 200 gènes suppresseurs de tumeurs humaines ont été identifiés. L’Université du Texas dispose d’une base de données sur les gènes suppresseurs de tumeurs qui répertorie bon nombre de ces gènes.

Gènes suppresseurs de tumeurs et traitements du cancer

Comprendre les gènes suppresseurs de tumeurs peut également aider à expliquer pourquoi les thérapies, telles que la chimiothérapie, ne guérissent pas complètement le cancer. Certains traitements contre le cancer stimulent les cellules à se suicider. Étant donné que certains gènes suppresseurs de tumeurs déclenchent le processus d’apoptose (mort cellulaire), lorsqu’ils ne fonctionnent pas correctement, les cellules cancéreuses peuvent ne pas être en mesure de passer par le processus d’apoptose comme le feraient d’autres cellules.