Mutations génétiques héréditaires et acquises : différences dans le cancer

La différence entre les mutations génétiques héréditaires (germinales) et acquises (somatiques) dans le cancer peut prêter à beaucoup de confusion. Cela est particulièrement vrai si vous entendez parler de tests génétiques pour une prédisposition génétique au cancer en même temps que vous entendez parler de tests génétiques pour des mutations qui pourraient être traitables dans un cancer déjà présent.

Les mutations somatiques sont celles qui sont acquises lors de la formation du cancer et qui ne sont pas présentes à la naissance. Ils ne peuvent pas être transmis aux enfants et ne sont présents que dans les cellules touchées par le cancer.Des thérapies ciblées sont désormais disponibles pour de nombreuses mutations génétiques trouvées dans les tumeurs, qui peuvent souvent contrôler la croissance du cancer (au moins pendant un certain temps).

Les mutations germinales, en revanche, sont héritées d’une mère ou d’un père et augmentent le risque qu’une personne développe un cancer. Cela dit, il existe un chevauchement entre les deux qui ajoute encore à la confusion. Nous examinerons exactement ce qu’est une mutation génétique, les caractéristiques des mutations héréditaires et acquises, et donnerons des exemples que vous connaissez peut-être.

Mutations génétiques et cancer

Les mutations génétiques jouent un rôle important dans le développement du cancer, car elles constituent laaccumulationde mutations (dommages à l’ADN) qui entraînent la formation d’un cancer. Les gènes sont des segments d’ADN et ces segments, à leur tour, constituent le modèle de production de protéines.

Toutes les mutations génétiques n’augmentent pas le risque de développer un cancer, mais ce sont plutôt les mutations des gènes responsables de la croissance des cellules (mutations motrices) qui peuvent conduire au développement de la maladie. Certaines mutations sont nocives, d’autres n’entraînent aucun changement et d’autres encore sont réellement bénéfiques.

Les gènes peuvent être endommagés de plusieurs manières. Les bases qui constituent le squelette de l’ADN (adénine, guanine, cytosine et thymine) constituent le code qui est interprété. Chaque séquence de trois bases est associée à un acide aminé particulier. Les protéines, quant à elles, sont formées de chaînes d’acides aminés.

Pour simplifier, les mutations peuvent impliquer la substitution, la suppression, l’ajout ou le réarrangement de paires de bases. Dans certains cas, des parties de deux chromosomes peuvent être interchangées (translocation).

Types de mutations génétiques et de cancer

Il existe deux principaux types de gènes impliqués dans le développement du cancer :

Oncogènes: Les protooncogènes sont des gènes normalement présents dans le corps qui codent pour la croissance des cellules, la plupart de ces gènes étant « actifs » principalement pendant le développement. Lorsqu’ils sont mutés, les protooncogènes sont convertis en oncogènes, des gènes qui codent pour des protéines qui pilotent la croissance des cellules plus tard dans la vie, alors qu’elles seraient normalement dormantes.Un exemple d’oncogène est le gène HER2, présent en nombre considérablement accru dans environ 20 % des tumeurs du cancer du sein ainsi que dans certaines tumeurs du cancer du poumon.

Gènes suppresseurs de tumeurs: Les gènes suppresseurs de tumeurs codent pour des protéines qui ont essentiellement un effet anticancéreux. Lorsque les gènes sont endommagés (voir ci-dessous), ces protéines peuvent soit réparer les dommages, soit entraîner la mort de la cellule endommagée (afin qu’elle ne puisse pas continuer à croître et devenir une tumeur maligne). Toutes les personnes exposées à des substances cancérigènes ne développeront pas un cancer, et la présence de gènes suppresseurs de tumeurs explique en partie pourquoi c’est le cas. Des exemples de gènes suppresseurs de tumeurs comprennent le gène BRCA1 et le gène p53.

Comment se produisent les mutations génétiques

Les gènes et les chromosomes peuvent être endommagés de différentes manières. Ils peuvent être endommagés directement, par exemple par les radiations, ou indirectement. Les substances pouvant provoquer ces mutations sont appelées cancérigènes.

Alors que les substances cancérigènes peuvent provoquer des mutations qui déclenchent le processus de formation du cancer (induction), d’autres substances qui ne sont pas elles-mêmes cancérigènes peuvent entraîner une progression (promoteurs). Un exemple est le rôle de la nicotine dans le cancer. La nicotine seule ne semble pas être un inducteur de cancer mais peut favoriser le développement d’un cancer suite à une exposition à d’autres cancérogènes.

Des mutations se produisent également fréquemment en raison de la croissance et du métabolisme normaux du corps. Chaque fois qu’une cellule se divise, il y a un risque qu’une erreur se produise.

Épigénétique

Il existe également des changements non structurels qui semblent importants dans le cancer. Le domaine de l’épigénétique s’intéresse aux changements dans l’expression de gènes qui ne sont pas liés à des changements structurels (tels que la méthylation de l’ADN, la modification des histones et l’interférence de l’ARN). Dans ce cas, les « lettres » qui composent le code interprété restent inchangées, mais le gène peut être essentiellement activé ou désactivé. Un point encourageant qui ressort de ces études est que les modifications épigénétiques (contrairement aux modifications structurelles) de l’ADN peuvent parfois être réversibles.

À mesure que la science de la génomique du cancer progresse, il est probable que nous en apprendrons beaucoup plus sur les agents cancérigènes particuliers qui conduisent au cancer. Déjà, la « signature génétique » d’une tumeur s’est avérée dans certains cas suggérer un facteur de risque particulier. Par exemple, certaines mutations sont plus fréquentes chez les fumeurs qui développent un cancer du poumon, tandis que d’autres mutations sont souvent observées chez les non-fumeurs qui développent la maladie.

Mutations génétiques somatiques (acquises) dans le cancer

Les mutations génétiques somatiques sont celles qui sont acquises après la naissance (ou du moins après la conception, car certaines peuvent survenir au cours du développement de l’embryon dans l’utérus). Ils sont présents uniquement dans les cellules qui deviennent des tumeurs malignes et non dans tous les tissus du corps. Les mutations somatiques qui se produisent dans l’embryon peuvent affecter davantage de cellules.

Les mutations somatiques qui font que les cellules deviennent des cellules cancéreuses sont appelées mutations « motrices », car elles entraînent la croissance d’un cancer. Ces dernières années, un certain nombre de médicaments ont été développés pour cibler ces mutations afin de contrôler la croissance du cancer.Lorsqu’une mutation somatique est détectée pour laquelle une thérapie ciblée a été développée, on parle de mutation somatique.exploitablemutation. Le domaine de la médecine connu sous le nom de médecine de précision est le résultat de médicaments comme celui-ci, conçus pour des mutations génétiques spécifiques dans les cellules cancéreuses.

Vous entendrez peut-être le terme « altérations génomiques » lorsque vous parlez de ces thérapies, car tous les changements ne sont pas en soi des mutations. Par exemple, certains changements génétiques consistent en des réarrangements et bien plus encore.

Mutations génétiques germinales (héréditaires) dans le cancer

Les mutations germinales sont celles héritées d’une mère ou d’un père et présentes au moment de la conception. Le terme « lignée germinale » est dû aux mutations présentes dans les ovules et les spermatozoïdes, appelés « cellules germinales ». Ces mutations se retrouvent dans toutes les cellules du corps et perdurent tout au long de la vie.

Parfois, une mutation se produit au moment de la conception (mutations sporadiques), de sorte qu’elle n’est pas héritée de la mère ou du père mais peut être transmise à la progéniture.

Les mutations germinales peuvent être « dominantes » ou « récessives ». Dans les maladies autosomiques dominantes, un parent possède une copie normale du gène et une copie mutée ; il y a une chance sur deux qu’un enfant hérite de la mutation et soit exposé à un risque de contracter la maladie. Dans les maladies autosomiques récessives, deux copies du gène muté sont nécessaires pour provoquer la maladie. Chaque parent possède un gène normal et un gène muté ; seul un enfant sur quatre héritera du gène muté des deux parents et sera donc exposé à un risque de maladie.

Les mutations germinales varient également dans leur « pénétrance ». La pénétrance génétique fait référence à la proportion de personnes porteuses d’une variante particulière d’un gène qui exprimeront le « trait ». Toutes les personnes porteuses d’une mutation BRCA ou de l’une des autres mutations génétiques augmentant le risque de cancer du sein ne développent pas un cancer du sein en raison d’une « pénétrance incomplète ».

En plus des différences de pénétrance avec une mutation génétique spécifique, il existe également une différence de pénétrance entre les mutations génétiques qui augmentent le risque de cancer. Avec certaines mutations, le risque de cancer peut atteindre 80 %, alors que pour d’autres, le risque peut n’être que légèrement augmenté.

Un type spécifique de mutation génétique, telle que les mutations BRCA2, peut augmenter le risque de plusieurs cancers différents. (Il existe en fait de nombreuses façons de muter le gène BRCA2.)

Lorsque les cancers se développent en raison de mutations germinales, ils sont considérés comme des cancers héréditaires et on pense que les mutations germinales sont responsables de 5 à 10 % des cancers.

Le terme « cancer familial » peut être utilisé lorsqu’une personne présente une mutation génétique connue qui augmente le risque, ou lorsqu’une mutation ou un autre changement est suspecté en raison d’un regroupement de cancers dans la famille, mais que les tests actuels ne permettent pas d’identifier une mutation. La science entourant la génétique du cancer se développe rapidement, mais à bien des égards, elle en est encore à ses balbutiements. Il est probable que notre compréhension du cancer héréditaire/familial augmentera considérablement dans un avenir proche.

Les études d’association pangénomique (GWAS) peuvent également être révélatrices. Dans certains cas, il peut s’agir d’une combinaison de gènes, y compris de gènes présents dans une proportion importante de la population, qui confère un risque accru. GWAS examine l’intégralité du génome des personnes présentant un trait (comme le cancer) et le compare à celui des personnes ne présentant pas ce trait (comme le cancer) pour rechercher des différences dans l’ADN (polymorphismes d’un seul nucléotide). Ces études ont déjà montré qu’une maladie que l’on croyait auparavant largement environnementale (la dégénérescence maculaire liée à l’âge) avait en réalité une très forte composante génétique.

Chevauchement et confusion

Il peut y avoir un chevauchement entre mutations héréditaires et acquises, ce qui peut conduire à une confusion considérable.

Des mutations spécifiques peuvent être somatiques ou germinales

Certaines mutations génétiques peuvent être héréditaires ou acquises. Par exemple, la plupart des mutations du gène p53 sont somatiques ou se développent à l’âge adulte. Beaucoup moins fréquemment, les mutations p53 peuvent être héréditaires et donner lieu à un syndrome appelé syndrome de Li-Fraumeni.

Toutes les mutations ciblables ne sont pas somatiques (acquises)

Les mutations de l’EGFR associées au cancer du poumon sont généralement des mutations somatiques acquises au cours du développement du cancer. Certaines personnes traitées par des inhibiteurs de l’EGFR développent une mutation de résistance appelée T790M. Cette mutation « secondaire » permet aux cellules cancéreuses de contourner la voie bloquée et de se développer à nouveau.

Cependant, lorsque des mutations T790M sont détectées chez des personnes qui n’ont pas été traitées avec des inhibiteurs de l’EGFR, elles pourraient représenter des mutations germinales, et les personnes qui ont des mutations germinales T790M et n’ont jamais fumé sont plus susceptibles de développer un cancer du poumon que celles qui n’ont pas la mutation et qui ont fumé.

Effet des mutations germinales sur le traitement

Même lorsque des mutations somatiques sont présentes dans une tumeur, la présence de mutations germinales peut affecter le traitement. Par exemple, certains traitements (inhibiteurs de PARP) peuvent être relativement peu utilisés chez les personnes atteintes d’un cancer métastatique en général, mais peuvent être efficaces chez celles qui présentent des mutations BRCA.

Interaction des mutations génétiques héréditaires et somatiques

Ajoutant encore plus de confusion, on pense que les mutations génétiques héréditaires et somatiques peuvent interagir dans le développement du cancer (carcinogenèse) ainsi que dans sa progression.

Tests génétiques vs tests génomiques pour le cancer du sein

Les tests génétiques dans le contexte du cancer du sein ont été particulièrement déroutants et sont maintenant parfois appelés tests génétiques (lors de la recherche de mutations héréditaires) ou tests génomiques (lors de la recherche de mutations acquises, par exemple pour déterminer si des mutations particulières sont présentes dans une tumeur du sein qui augmentent le risque de récidive et suggéreraient donc qu’une chimiothérapie soit administrée).