Mutations du gène BRCA2 et risque de cancer chez les hommes et les femmes

De nombreuses personnes savent que les mutations du gène BRCA2 sont associées à un risque accru de cancer du sein, mais ces mutations ont également été associées au cancer de l’ovaire, au cancer du pancréas, au cancer de la prostate, au cancer du poumon et à la leucémie.

Bien que les mutations BRCA2 soient souvent liées aux mutations BRCA1, il existe de nombreuses différences importantes. Les deux mutations confèrent des risques différents de cancer du sein et de l’ovaire et sont également associées à différents cancers dans d’autres régions du corps, notamment le cancer du pancréas.

Comprendre les différences entre ces mutations est également important pour comprendre vos antécédents familiaux. Votre professionnel de la santé pourrait être plus inquiet si vous avez un parent proche atteint d’un cancer du sein et un autre atteint d’un cancer du pancréas que si vous en aviez deux atteints d’un cancer du sein. Le cancer du pancréas est moins fréquent que le cancer du sein, et lorsqu’il survient en association avec le cancer du sein, il déclenche un signal d’alarme suggérant qu’une mutation BRCA1 ou BRCA2 peut être présente.

Voyons exactement comment une mutation BRCA2 peut augmenter le risque de cancer, les cancers associés à cette mutation, qui devrait être testé et les options disponibles pour réduire le risque de cancer ou au moins détecter ces cancers le plus tôt possible.

Définition

Un examen rapide de la génétique peut faciliter la compréhension des mutations BRCA. Notre ADN est composé de 46 chromosomes, 23 provenant de nos pères et 23 de nos mères. Les gènes sont des sections d’ADN présentes dans les chromosomes qui codent pour des fonctions spécifiques. Ils sont comme un modèle que le corps utilise pour fabriquer des protéines. Ces protéines ont alors un large éventail de fonctions allant de l’hémoglobine dans votre sang qui lie l’oxygène à la protection contre le cancer.

Les mutations sont des zones de gènes endommagés. Lorsque le gène ou le modèle est endommagé, une protéine anormale peut être produite qui ne fonctionne pas comme la protéine normale. Il existe de nombreux types différents de mutations BRCA. Le « code » des gènes est composé d’une série de lettres (appelées bases). Des séries de ces lettres indiquent à votre corps de mettre différents acides aminés afin de fabriquer une protéine. Il n’est pas rare qu’une base soit supprimée (mutations par délétion), parfois une est ajoutée et parfois plusieurs bases sont réarrangées.

Comment le cancer est causé

Le gène BRCA est un gène spécifique appelé gène suppresseur de tumeur qui contient le modèle de protéines qui aident à nous protéger contre le développement d’un cancer.

Des dommages (mutations et autres changements génétiques) se produisent chaque jour dans l’ADN de nos cellules. La plupart du temps, les protéines (telles que celles codées dans les gènes suppresseurs de tumeur BRCA) réparent les dommages ou éliminent la cellule anormale avant qu’elle ne puisse devenir cancéreuse.

Prévalence

Avoir une mutation BRCA est relativement rare. Les mutations BRCA1 se retrouvent chez environ 0,2 % de la population, soit 1 personne sur 500.

Les mutations BRCA2 sont un peu plus fréquentes que les mutations BRCA1 et se retrouvent chez 0,45 % de la population, soit 1 personne sur 222.

Les mutations BRCA1 sont plus fréquentes chez les personnes d’origine juive ashkénaze, tandis que les mutations BRCA2 sont plus variables.

Qui devrait être testé ?

À l’heure actuelle, il n’est pas recommandé d’effectuer le test BRCA2 pour la population générale. Au lieu de cela, ceux qui ont des antécédents personnels ou familiaux de cancer pourraient envisager de subir des tests si le type et les types de cancer détectés suggèrent que la mutation pourrait être présente. Les personnes qui pourraient souhaiter envisager le test BRCA comprennent :

• Les personnes qui ont reçu un diagnostic de cancer du sein à un jeune âge (par exemple, moins de 50 ans) ou un cancer du sein triple négatif diagnostiqué avant 60 ans.
• Personnes ayant reçu un diagnostic de cancer de l’ovaire
• Les personnes ayant reçu un diagnostic de cancer du sein à tout âge, mais dont des proches ont eu un cancer du sein à un jeune âge, un cancer des ovaires ou un cancer du pancréas.
• Les personnes dont un parent a eu un cancer du sein masculin
• Les personnes dont un parent a eu un cancer de l’ovaire
• Les personnes dont deux membres de la famille ou plus ont eu un cancer du sein à un jeune âge
• Personnes d’origine juive ashkénaze qui ont eu un cancer du sein, des ovaires ou du pancréas à tout âge
• Les personnes dont un parent a reçu un diagnostic de mutation BRCA

Il est important de noter qu’il existe un certain nombre de mutations du gène non BRCA qui augmentent le risque de cancer du sein (les mutations BRCA ne sont responsables que de 9 à 29 % des cancers du sein héréditaires), et le dépistage de bon nombre de ces mutations pourrait également être envisagé.

Cancers causés par une mutation

Avoir une mutation BRCA2 est différent des mutations BRCA1 (qui étaient celles d’Angelina Jolie et dont on parle souvent) et augmente le risque de plusieurs types de cancer. Cependant, à l’heure actuelle, nos connaissances continuent de croître et cela pourrait changer avec le temps. Les cancers les plus fréquents chez les personnes porteuses de mutations BRCA2 comprennent :

• Cancer du sein: Le cancer du sein dû à une mutation BRCA représente 20 à 25 % des cancers du sein héréditaires. Les femmes porteuses d’une mutation BRCA2 ont 45 % de chances de développer un cancer du sein avant l’âge de 70 ans (légèrement moins qu’avec une mutation BRCA1). Les hommes porteurs d’une mutation BRCA1 ont également un risque de 1 % de cancer du sein et un risque de 6 % avec une mutation BRCA2. Les femmes et les hommes porteurs d’une mutation BRCA ont également tendance à développer un cancer du sein à un plus jeune âge.
• Cancer de l’ovaire :Les femmes porteuses d’une mutation BRCA2 ont 11 à 17 % de chances de développer un cancer de l’ovaire avant l’âge de 70 ans (également un peu plus faibles qu’avec une mutation BRCA1). Les femmes porteuses d’une mutation BRCA2 ont tendance à développer un cancer de l’ovaire à un plus jeune âge que les femmes sans mutation.
• Cancer de la prostate :Les hommes porteurs des mutations BRCA1 et BRCA2 sont 4,5 à 8,3 fois plus susceptibles de développer un cancer de la prostate. Les personnes porteuses de mutations BRCA2 (contrairement à BRCA1) développent souvent un cancer de la prostate agressif et le taux de survie à 5 ans est d’environ 50 % (contre un taux de survie à 5 ans de 99 % dans la population générale).
• Cancer du pancréas:Le risque de cancer du pancréas est également augmenté. Pour ceux qui développent un cancer du pancréas, une revue a noté que même si la survie des personnes présentant des mutations BRCA2 était inférieure à celle de celles ayant développé un cancer du pancréas sporadique, les personnes présentant les mutations obtenaient de bien meilleurs résultats avec la chimiothérapie que les porteurs non porteurs de mutations.
• Leucémie:Les personnes porteuses de mutations BRCA1 ne semblent pas présenter un risque accru de leucémie. Le risque semble être élevé chez les femmes porteuses de mutations BRCA2 qui ont reçu une chimiothérapie pour un cancer du sein.

Les personnes qui héritent de deux copies d’un gène BRCA2 muté, en plus des cancers ci-dessus, sont plus susceptibles de développer des tumeurs solides pendant l’enfance et une leucémie myéloïde aiguë.

Les lignes directrices en matière de dépistage recommandent que toutes les personnes subissent une coloscopie de dépistage (ou un test comparable) à l’âge de 50 ans.

Réduire le risque de décès

Il existe deux approches de prise en charge différentes pour les personnes porteuses de mutations BRCA2, toutes deux conçues pour réduire le risque qu’une personne meure d’un des cancers à risque :

• Détection précoce :La détection précoce consiste à tenter de détecter un cancer qui s’est formé le plus tôt possible. Pour de nombreux cancers, nous savons que la survie est plus élevée lorsqu’il est détecté à un stade précoce (par exemple, stade 1 ou stade 2) que s’il est découvert à un stade ultérieur (par exemple, stade 4).Avec la détection précoce, l’objectif est de détecter le cancer avant qu’il ne provoque autrement les symptômes qui mèneraient à sa découverte. Nous ne disposons pas de méthodes permettant de détecter tous les cancers à ces stades précoces, et les tests dont nous disposons ne sont pas parfaits. Par exemple, malgré une mammographie normale, certaines femmes reçoivent un diagnostic de cancer du sein peu de temps après.
• Réduction des risques :Les stratégies de réduction des risques visent à réduire le risque qu’un cancer se développe en premier lieu. Ils sont conçus pour prévenir l’apparition du cancer. Les méthodes de réduction peuvent inclure une intervention chirurgicale ou des médicaments (chimioprévention).

La plupart des approches de la prédisposition génétique au cancer incluent soit le dépistage, soit la réduction du risque, mais il existe un test qui peut faire les deux. La coloscopie peut être utilisée pour détecter le cancer du côlon dès les premiers stades. Il peut également être utilisé pour réduire le risque de cancer si un polype précancéreux est détecté et retiré avant qu’il ne devienne malin.

Dépistage et traitement

Nous ne disposons pas d’options de dépistage ou de traitement pour tous les cancers liés aux mutations BRCA2. Il est également précoce dans le processus de détermination des méthodes de dépistage et des traitements les meilleurs. Il est donc important d’avoir un médecin expérimenté dans la prise en charge des porteurs de la mutation BRCA. Examinons les options par type de cancer.

Cancer du sein

• Dépistage pour les femmes :En fonction de votre mutation et de vos antécédents familiaux, le dépistage commence généralement à un âge beaucoup plus jeune que pour les personnes sans mutation. Les tests de dépistage peuvent inclure une mammographie, une IRM mammaire et une échographie. Les mammographies sont moins précises chez les femmes plus jeunes en raison de la densité de leurs seins et les IRM sont généralement réalisées en plus d’une mammographie.
• Dépistage pour les hommes :Étant donné que le cancer du sein est rare chez l’homme et que les mutations BRCA sont associées à moins de cas de cancer du sein, le dépistage systématique n’est pas recommandé. Pour les hommes qui ont eu un cancer du sein, les lignes directrices 2020 de l’American Society of Clinical Oncology stipulent qu’il convient de leur proposer une mammographie annuelle sur le sein non affecté comme outil de dépistage (et non une IRM du sein comme chez les femmes).
• Chimioprévention :Les médicaments appelés modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERMS) peuvent réduire le risque de développer un cancer du sein jusqu’à 50 %. Les médicaments disponibles incluent le tamoxifène et l’Evista (raloxifène).
• Chirurgie:Une mastectomie bilatérale réduit considérablement le risque de développer un cancer du sein. Le moment de l’intervention chirurgicale dépend toutefois de nombreux facteurs, notamment des projets de reproduction de la femme et de son désir d’allaiter.

Cancer de l’ovaire

• Dépistage:Nous ne disposons pas actuellement d’une méthode de dépistage satisfaisante du cancer de l’ovaire. Les prestataires de soins de santé peuvent envisager des tests tels que l’échographie transvaginale, les examens cliniques et le CA-125, mais nous ne savons pas encore si un tel dépistage améliore la survie.
• Chimioprévention :L’utilisation de pilules contraceptives peut réduire le risque de cancer de l’ovaire jusqu’à 50 % en cas d’utilisation à long terme.
• Chirurgie:L’ablation des ovaires et des trompes de Fallope (salpingo-ovariectomie) peut réduire le risque de cancer de l’ovaire.Comme pour le cancer du sein après une mastectomie, certaines femmes peuvent encore souffrir d’un cancer de l’ovaire, mais il est beaucoup moins fréquent.

Cancer de la prostate

• Le dépistage actuel du cancer de la prostate est truffé de controverses, notamment celle entourant le test PSA. Pour ceux qui sont porteurs d’une mutation BRCA2, il est important de travailler avec un urologue familier avec la maladie plus agressive que l’on retrouve chez les hommes porteurs de ces mutations. Les directives actuelles destinées à la population générale ne doivent pas être suivies pour les hommes porteurs de mutations BRCA2. L’American Cancer Society suggère un examen annuel du PSA et du numérique à partir de 40 ans pour les hommes présentant un risque plus élevé.

Cancer du pancréas

• Nous ne disposons pas de lignes directrices claires sur le dépistage du cancer du pancréas, bien que des études suggèrent que chez les patients appropriés (ceux de plus de 50 et peut-être 60 ans), le dépistage peut être bénéfique.