Comment fonctionnent les médicaments contre la maladie de Parkinson?
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie progressive du système nerveux où l’hormone cérébrale (neurotransmetteur) connue sous le nom de dopamine est inférieure à la normale. Le traitement de la maladie de Parkinson tourne principalement autour d’une augmentation du taux de neurotransmetteur dopamine ou de ses effets. L’excès de taux d’acétylcholine, un autre neurotransmetteur, est observé en bonne place dans la maladie de Parkinson d’origine médicamenteuse. Par conséquent, des médicaments connus sous le nom d’agents anticholinergiques à action centrale (médicaments qui bloquent les effets de l’acétylcholine en tant que neurotransmetteur dans le cerveau) sont utilisés pour gérer cette forme de maladie de Parkinson.
Types de médicaments contre la maladie de Parkinson
Les médicaments qui augmentent les niveaux de dopamine dans le cerveau sont:
- Précurseurs de la dopamine: lévodopa
- Médicaments inhibant la conversion périphérique de la lévodopa en dopamine: bensérazide et carbidopa
- Médicaments agissant comme agoniste des récepteurs dopaminergiques: ropinirole , pramiprexole , bromocriptine , piribédil , rotigotine , pergolide , lisuride et apomorphine .
- Médicaments inhibant le métabolisme de la dopamine:
– Inhibiteurs de la mono-amine oxydase-B (MAO-B): sélégéline et rasagiline
– Inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl transférase (COMT): tolcapone et entacapone - Facilitateurs de la dopamine: l’ amantadine
Les médicaments qui diminuent l’activité cholinergique cérébrale comprennent:
- Médicaments anticholinergiques à action centrale: trihexyphénydyle , bipéridène , procyclidine , prométhazine et orphénadrine .
Médicaments pour augmenter la dopamine
Lévodopa: précurseur de la dopamine
Comment ça marche?
La lévodopa est un précurseur de la dopamine qui est converti en dopamine dans le corps par l’action de l’enzyme décarboxylase. Il est plus efficace que tout autre médicament anti-parkinsonien et il soulage tous les symptômes importants de la maladie de Parkinson comme la rigidité, l’hypokinésie et les tremblements. La rigidité et l’hypokinésie sont les premiers symptômes à s’atténuer et l’amélioration des tremblements suit généralement par la suite. Les caractéristiques secondaires comme l’expression du visage, la parole et les soins personnels montrent également une amélioration significative.
Plus de 95% de la dose orale de lévodopa subit une décarboxylation (altération enzymatique) pour former de la dopamine avant d’atteindre le cerveau. La dopamine formée à l’extérieur du cerveau ne peut donc pas atteindre le cerveau pour produire les effets bénéfiques. Seulement 1 à 2% de la dose orale de lévodopa est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique pour atteindre le cerveau et de se convertir en dopamine pour produire ses effets. Pour augmenter la quantité de lévodopa atteignant le cerveau, le médicament est presque toujours utilisé en association avec des médicaments comme la carbidopa qui inhibe la conversion enzymatique de la lévodopa en dehors du cerveau.
Effets secondaires
Les effets indésirables de la lévodopa peuvent être classés en effets indésirables précoces (immédiats) et tardifs. Les effets indésirables précoces sont principalement liés à sa conversion périphérique en dopamine – conversion en dehors du cerveau. La dopamine formée à l’extérieur du cerveau peut provoquer des effets indésirables importants, comme indiqué ci-dessous.
- effets secondaires cardiovasculaires :
– hypotension orthostatique
– fluctuation de la pression artérielle
– troubles du rythme cardiaque
– aggravation d’une cardiopathie ischémique
- effets secondaires gastro – intestinaux :
– nausées
– vomissements
– anorexie (perte d’appétit)
Les effets secondaires avec une utilisation à long terme comprennent:
- mouvements musculaires involontaires anormaux tels que:
– tics
– grimaces faciales
– mouvements athétoïdes
– poussée de la langue - effets secondaires comportementaux tels que:
– excitation
– anxiété
– exaltation de l’humeur (manie)
– troubles du sommeil
– délires
– confusion
– hallucinations
– psychose
Les fluctuations de la réponse à la lévodopa après une utilisation à long terme (plus de 2 ans) se manifestent par un «phénomène d’usure» et un «effet marche-arrêt». Cela indique généralement la progression de la maladie de Parkinson. Le «phénomène d’usure» est l’apparition des symptômes de la maladie de Parkinson avant la prochaine dose programmée de lévodopa. Le développement d’un «effet marche-arrêt» est caractérisé par des fluctuations de la réponse à la lebodopa et peut montrer des périodes de soulagement complet des symptômes de la maladie de Parkinson et des symptômes complets de la maladie de Parkinson sans rapport avec le moment de la dose. Ces fluctuations peuvent être réduites en augmentant la fréquence d’administration de la lévodopa ou en ajoutant des médicaments adjuvants au traitement.
L’utilisation de la lévodopa est contre-indiquée chez les patients souffrant de psychose et de glaucome congestif aigu. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des arythmies cardiaques, des ulcères gastro-duodénaux hémorragiques et ceux ayant des antécédents de mélanome.
Médicaments pour bloquer la dégradation de la lévodopa
Comment ça marche?
Le bensérazide et la carbidopa sont des inhibiteurs de l’enzyme décarboxylase. Cette enzyme convertit la lévodopa en dopamine. Comme ces médicaments ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique, le blocage de la conversion de la lévodopa en dopamine est donc limité aux tissus extérieurs au cerveau. La conversion de la lévodopa en dopamine dans le cerveau se poursuit normalement. Par conséquent, cette classe de médicaments est connue sous le nom d’inhibiteurs périphériques de la décarboxylase.
Lorsqu’ils sont utilisés en association avec la lévodopa, les inhibiteurs périphériques de la décarboxylase offrent des avantages significatifs par rapport à la lévodopa seule. Les avantages de la thérapie combinée comprennent la réduction de la plupart des effets secondaires périphériques de la lévodopa, l’augmentation de la durée d’action de la lévodopa (qui aide à réduire la fréquence d’administration de la lévodopa) et la réduction de la dose de lévodopa.
Effets secondaires
Les combinaisons à doses fixes contiennent des doses spécifiques de carbidopa et de lévodopa ou de bensérazide et de lévodopa sous forme d’un seul comprimé. Ces combinaisons fixes produisent des effets secondaires précoces plus légers (comme des nausées, des vomissements, des troubles du rythme cardiaque, etc.) et un «effet marche-arrêt». Cependant, l’incidence des effets secondaires tardifs (tels que les mouvements involontaires et les anomalies du comportement) et l’hypotension orthostatique sont similaires à celles de la lévodopa.
Médicaments qui imitent la dopamine
Comment ça marche?
Les agonistes de la dopamine agissent comme la dopamine directement sur les récepteurs sur lesquels la dopamine exerce normalement son action (récepteurs dopaminergiques). Les agonistes dopaminergiques soulagent ainsi les symptômes de la maladie de Parkinson comme la lévodopa. Comme les agonistes dopaminergiques ne nécessitent pas de neurones dopaminergiques fonctionnels (sécréteurs de dopamine) pour exercer leurs effets, contrairement à la lévodopa, les agonistes dopaminergiques sont efficaces dans le traitement des stades avancés de la maladie de Parkinson, même lorsque la majorité des neurones dopaminergiques ont subi une dégénérescence. Ces médicaments sont également utiles pour contrôler et atténuer les «phénomènes d’usure» et «l’effet marche-arrêt». Les agonistes dopaminergiques peuvent être utilisés en monothérapie à un stade précoce ou dans le cadre d’une thérapie combinée à un stade avancé.
- Le ropinirole et le pramipexole sont utilisés en monothérapie dans la maladie de Parkinson précoce et en complément de la lévodopa dans la maladie de Parkinson avancée.
- La bromocriptine est principalement utile comme médicament complémentaire au stade avancé de la maladie de Parkinson, mais elle est rarement utilisée à l’heure actuelle en raison de la disponibilité de meilleurs médicaments.
- Piribedil n’est pas disponible aux États-Unis. Plusieurs médicaments antiparkinsoniens ont été retirés des marchés américains.
- La rotigotine, disponible sous forme de patch transdermique une fois par jour pour traiter la maladie de Parkinson, a été retirée en raison de problèmes liés à l’absorption.
- Le pergolide a été arrêté aux États-Unis en raison d’une incidence plus élevée de toxicité cardiaque, tandis que le lisuride a été arrêté en raison d’une efficacité moindre par rapport aux autres agonistes dopaminergiques disponibles.
Les agonistes dopaminergiques sont mieux tolérés et sont aussi efficaces que la lévodopa pour soulager les symptômes de la maladie de Parkinson précoce. L’effet thérapeutique de ces médicaments apparaît généralement environ 2 à 4 semaines après le début du traitement.
Effets secondaires
Les effets secondaires des agonistes dopaminergiques couramment utilisés (ropinirole et pramipexole) sont similaires à ceux de la lévodopa, mais de moindre gravité que la lévodopa.
L’apomorphine est un agoniste de la dopamine qui peut être utile dans la gestion de secours d’urgence des périodes creuses chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Il est administré par injection sous-cutanée et son action est très rapide. Il peut provoquer des vomissements sévères et il est donc presque obligatoire d’administrer des antiémétiques (comme le triméthobenzamide). Il peut également être utilisé avec un traitement par lévodopa.
Médicaments pour bloquer la dégradation de la dopamine
Comment ça marche?
Ces médicaments inhibent les enzymes responsables de la dégradation de la dopamine. Par conséquent, ils prolongent la durée de la dopamine présente dans le cerveau. Ces médicaments sont également utiles pour réduire les fluctuations telles que les «phénomènes d’usure» et «l’effet marche-arrêt». Les deux classes de médicaments qui bloquent la dégradation de la dopamine sont les inhibiteurs de la MAO-B et les inhibiteurs de la COMT.
Inhibiteurs de la MAO-B
La rasagiline et la sélégéline sont des inhibiteurs réversibles de la MAO-B, responsable du métabolisme de la dopamine. Ces médicaments sont particulièrement utiles en monothérapie aux stades précoces de la maladie de Parkinson et en tant qu’adjuvant avec une thérapie à la lévodopa pour renforcer les effets de la lévodopa dans la maladie de Parkinson avancée. En outre, on pense que les deux médicaments ont un certain effet protecteur sur les neurones dopaminergiques et ralentissent ainsi la progression de la maladie. Les inhibiteurs de la MAO-B sont contre-indiqués chez les patients prenant des médicaments comme la mépéridine, le tramadol et des inhibiteurs non sélectifs de la MAO. Les effets secondaires de ces médicaments comprennent les vomissements, la bouche sèche, les éruptions cutanées, les rêves anormaux, l’anorexie, l’arthralgie, l’hypotension orthostatique, la psychose et la confusion.
Inhibiteurs COMT
La tolcapone et l’entacapone inhibent l’enzyme COMT qui dégrade également la dopamine comme la MAO. Les inhibiteurs de la COMT sont des médicaments d’appoint utiles au traitement par la lévodopa. Les inhibiteurs de la COMT fournissent une réponse plus douce et une ponctualité prolongée avec le traitement par la lévodopa. Il aide également à réduire la dose quotidienne totale requise de lévodopa. La tolcapone est hautement toxique pour le foie et a donc été retirée dans certains pays. Les effets secondaires de l’entacapone comprennent une diarrhée importante et une coloration jaunâtre de l’urine. D’autres effets secondaires des inhibiteurs de COMT résultent de l’augmentation des niveaux de lévodopa.
Médicaments pour promouvoir la dopamine
Comment ça marche?
L’amantadine est principalement un médicament anti-grippal qui a des effets antiparkinsoniens. On a constaté qu’il augmentait la synthèse et la libération de dopamine dans le cerveau. Il perd son efficacité sur une utilisation à long terme. Son utilisation est limitée uniquement pour les cas bénins et en cure courte avec la lévodopa.
Effets secondaires
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La tolérance du patient est assez bonne mais elle produit une légère confusion, des étourdissements, un œdème de la cheville, des cauchemars et de l’insomnie.
Médicaments pour diminuer l’acétylcholine
Médicaments anticholinergiques à action centrale
Comment ça marche?
Les médicaments anticholinergiques à action centrale ont une activité anticholinergique plus élevée dans le cerveau par rapport à l’extérieur du cerveau (tissus périphériques). Ces médicaments soulagent les symptômes de la maladie de Parkinson en réduisant la suractivité relative de l’acétylcholine dans le cerveau. Les médicaments anticholinergiques sont très efficaces pour soulager les tremblements et dans une moindre mesure la rigidité, mais ils offrent une amélioration minime de l’hypokinésie. Il s’agit du seul groupe de médicaments efficaces dans le traitement et la prévention du parkinsonisme d’origine médicamenteuse (comme les médicaments antipsychotiques). Ces médicaments peuvent être administrés avec des antipsychotiques pour empêcher le développement d’un parkinsonisme induit par les médicaments. Les médicaments anticholinergiques centraux peuvent également être utilisés en association avec un traitement par la lévodopa dans la maladie de Parkinson.
- Le trihexipheydyl est le médicament le plus couramment utilisé. Il est disponible sous forme de comprimé de 2 mg et peut être administré jusqu’à 10 mg par jour.
- La procyclidine est disponible en comprimés de 5 et 10 mg et peut être administrée jusqu’à 20 mg par jour.
- Biperiden est disponible sous forme de comprimés et d’injections et peut être administré jusqu’à 10 mg par jour.
- La prométhazine et l’orphénadrine sont des antihistaminiques ayant une activité aonticholinergique dans le cerveau.
- La prométhazine et l’orphénadrine peuvent être administrées jusqu’à 75 mg et 300 mg par jour, respectivement pour la maladie de Parkinson.
Effets secondaires
L’utilisation de médicaments anticholinergiques peut provoquer une sécheresse de la bouche, un trouble de la vision, une rétention urinaire et une constipation comme effets secondaires. Les médicaments anticholinergiques sont contre-indiqués chez les patients atteints de glaucome.
