Les conseillers de la FDA ont rejeté la MDMA comme traitement du SSPT. Qu’est-ce qui n’a pas fonctionné ?

Les conseillers de la Food and Drug Administration (FDA) ont voté mardi à une écrasante majorité contre la recommandation de l’utilisation de la thérapie assistée par la MDMA comme traitement du trouble de stress post-traumatique (SSPT). Le panel a fait état de préoccupations concernant l’intégrité des données soumises par le promoteur du médicament, Lykos Therapeutics, et de rapports faisant état de fautes éthiques au cours de l’essai.

Le vote du panel signale un revers pour Lykos et reflète les défis liés à la réglementation des psychédéliques pour le traitement de la santé mentale.

Au cours de la réunion d’une journée, une préoccupation majeure parmi les panélistes était que la plupart des participants à l’étude savaient s’ils avaient reçu le traitement et que les thérapeutes impliqués dans l’étude pouvaient avoir exprimé un préjugé positif envers la MDMA, plus communément appelée ecstasy ou Molly.

Les panélistes ont également soulevé des questions de sécurité, notamment le risque accru de problèmes cardiovasculaires et la manière dont l’agence surveillera les événements indésirables. Cependant, les principales questions ne portaient pas sur le médicament lui-même, mais sur le risque de mauvaise conduite de la part des thérapeutes lorsqu’ils s’occupaient de patients particulièrement vulnérables sous l’influence de la MDMA.

En fin de compte, le panel a voté par 9 contre 2 pour que la thérapie assistée par la MDMA n’était pas efficace pour traiter le SSPT et par 10 contre 1 pour que les avantages ne dépassent pas les risques du traitement.

“Je suis tout à fait d’accord sur le fait que nous avons besoin de nouveaux et meilleurs traitements pour le SSPT”, a déclaré Paul Holtzheimer, MD, conseiller de la FDA et directeur adjoint de la recherche au Centre national pour le SSPT du ministère des Anciens Combattants. « Cependant, je note également que l’introduction prématurée d’un traitement peut en fait étouffer le développement, étouffer la mise en œuvre et conduire à l’adoption prématurée de traitements dont on ne sait pas complètement qu’ils sont sûrs, qui ne sont pas pleinement efficaces ou qui ne sont pas utilisés de manière optimale. »

Au cours de la période de commentaires publics, les panélistes ont entendu des personnes faire l’éloge de la thérapie assistée par la MDMA, affirmant qu’elle leur donnait les outils nécessaires pour surmonter le SSPT.

“Dès la première heure de la séance de MDMA, j’ai ressenti un intense sentiment de réparation, une reconnexion spontanée de mon esprit à mon corps… Ce qui ressemblait autrefois à un tsunami de panique écrasante n’était qu’une flaque d’eau à mes pieds”, a déclaré Cristina Pearse, qui a participé au procès et dirige maintenant une organisation à but non lucratif pour soutenir les victimes de violences sexuelles. “Chaque jour nous reportons cette thérapie, je demande : ‘À quel prix ? Combien de personnes supplémentaires devront mourir avant que nous approuvions une thérapie efficace ?'”

Bien que le vote de mardi ne soit pas contraignant, la FDA suit souvent les recommandations de son comité consultatif. L’agence devrait prendre une décision finale quant à l’approbation ou non du traitement à la mi-août.

Si la FDA choisit d’approuver le traitement, la MDMA serait le premier psychédélique de l’annexe 1 – une drogue classée par le gouvernement comme ayant un fort potentiel d’abus et aucun bénéfice médical – à avoir un usage médical. Ce serait également la première fois depuis près de 25 ans qu’un nouveau traitement serait disponible pour le SSPT, une maladie qui touche environ 13 millions d’adultes aux États-Unis.

Comment fonctionne la thérapie MDMA

Actuellement, seuls deux médicaments sont approuvés pour le SSPT : Zoloft (sertraline) et Paxil (paroxétine). Les taux de réponse à ces médicaments dépassent rarement 60 %, et moins d’un tiers des patients bénéficiant de ces traitements obtiennent une rémission complète.

La MDMA fait partie d’une sous-classe de drogues psychédéliques appelées « empathogènes », qui peuvent améliorer les sentiments de confiance, d’empathie et de connexion avec les autres.Les représentants de Lykos ont déclaré que le médicament peut aider les gens à se remémorer des souvenirs, à améliorer leur tolérance au retour de pensées ou d’expériences pénibles et à améliorer leur conscience de soi.

Le panel de la FDA a examiné les données de deux essais cliniques de phase 3 soumis par Lykos. L’essai le plus récent a révélé que 71 % des personnes prenant de la MDMA s’étaient suffisamment améliorées pour ne plus répondre aux critères du SSPT.Cette découverte conforte une étude antérieure, dans laquelle 67 % des personnes du groupe traité ne répondaient plus aux critères d’un diagnostic de SSPT, contre 32 % dans le groupe placebo.

Les participants ont eu trois séances de traitement d’une durée de huit heures ou plus. Ils ont pris deux doses de MDMA à quelques heures d’intervalle sous la direction d’un thérapeute certifié. Ils ont ensuite eu neuf séances de suivi pour aider à décrire les expériences des séances de traitement médicamenteux et à surmonter le traumatisme.

Lorsque les résultats sont pris au pied de la lettre, « les participants semblent ressentir des améliorations cliniquement significatives et durables de leurs symptômes de SSPT », Tiffany Farchione, MD, FAPA, directrice de la division de psychiatrie à la FDA.

Problèmes d’intégrité des données

Malgré les cas de réussite de l’essai, le panel a exprimé son scepticisme quant à la « levée de l’aveugle fonctionnelle », dans laquelle les participants et/ou les chercheurs prennent conscience du traitement que les participants reçoivent.

Il est difficile de concevoir un essai en double aveugle dans lequel les participants ne remarquent pas les effets psychotropes des psychédéliques. Dans chaque étude, environ 95 % des personnes ayant pris de la MDMA ont deviné correctement qu’elles faisaient partie du groupe de traitement, ce qui pourrait affecter leur évaluation du médicament.

Il est également probable que les thérapeutes de l’étude aient pu facilement deviner quels patients avaient reçu le médicament et lesquels ne l’avaient pas reçu. Cela pourrait fausser la façon dont les thérapeutes interagissaient avec leurs patients.

Une autre préoccupation parmi les panélistes était que de nombreux participants à l’étude avaient peut-être déjà une vision favorable de la MDMA. Environ 40 % des personnes participant à chaque essai avaient déjà pris de la MDMA. De plus, seulement 5 % environ ont abandonné les groupes MDMA dans les deux essais.

Ce taux d’abandon « très faible » pourrait indiquer que les participants avaient un « niveau élevé d’intérêt pour l’engagement et l’allégeance » dans l’essai, a déclaré la panéliste Jess Fiedorowicz, PhD, chef du Département de santé mentale de l’Hôpital d’Ottawa.

Lykos a collecté des données de suivi à long terme. Cependant, la FDA a déclaré que ces résultats pourraient ne pas être fiables, car un quart des participants n’ont jamais terminé l’étude et beaucoup ont utilisé d’autres médicaments thérapeutiques entre-temps, ce qui pourrait fausser les résultats.

L’Institute for Clinical and Economic Review (ICER), une organisation à but non lucratif qui examine les coûts et l’efficacité des médicaments, a publié un rapport avant la réunion du comité consultatif affirmant qu’il existe des preuves « insuffisantes » selon lesquelles la thérapie bénéficierait aux patients. D’autres groupes, comme l’American Psychiatric Association, ont exhorté les régulateurs à surveiller de près les patients et la délivrance des médicaments.

Farchione a déclaré que même si certaines des failles dans la collecte de données auraient pu être évitées, elle a reconnu que l’agence avait créé des lignes directrices solides pour concevoir des études robustes sur les psychédéliques des années après le début des essais de Lykos. Les entreprises qui mènent des essais cliniques en cours et futurs pourraient avoir une meilleure feuille de route à suivre.

“Nous avons appris au fur et à mesure”, a déclaré Farchione.

Préoccupations en matière de sécurité concernant la MDMA

Le rôle principal de la FDA est d’établir des lignes directrices pour une utilisation sûre et efficace des médicaments. L’agence a déclaré que si le traitement de Lykos était approuvé, elle mettrait en œuvre un programme de sécurité spécial appelé stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS).

REMS exigerait que la MDMA soit administrée uniquement dans certains espaces de soins de santé qualifiés, que plusieurs prestataires de soins de santé certifiés être présent pendant le traitement et que les patients soient surveillés par la suite. Si les personnes quittent le centre de santé trop tôt après le traitement, elles risquent de tomber, de s’égarer ou de se comporter de manière dangereuse.

Dans les essais cliniques, l’effet indésirable majeur était une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque dans le groupe traité. Certains panélistes ont noté que l’entreprise n’avait pas collecté suffisamment de données sur les conséquences cardiovasculaires pour savoir exactement quel était le risque lié à la consommation de MDMA.

Lykos n’a pas non plus réussi à collecter des informations sur le potentiel d’abus d’une drogue qui génère des sentiments d’euphorie et d’humeur élevée.

De plus, les essais cliniques incluaient principalement des participants blancs. Certains panélistes ont noté que l’innocuité et l’efficacité pouvaient différer dans les groupes non blancs.

Rapports de mauvaise conduite pendant les procès

Pendant les essais, deux thérapeutes se trouvaient dans la salle avec les participants, mais un seul devait être agréé. En 2022, une participante à l’essai qui avait reçu le traitement MDMA a été abusée et agressée sexuellement par un thérapeute agréé et son mari, qui n’était pas agréé.

Les panélistes ont discuté de la question de savoir s’il ne serait pas plus sûr d’avoir deux thérapeutes pleinement agréés dans la salle avec chaque patient, afin d’éviter une dynamique de pouvoir qui pourrait empêcher l’un d’intervenir en cas de mauvaise conduite de l’autre.

La qualité de la psychothérapie est peut-être la partie la plus importante de la thérapie assistée par MDMA. Mais la FDA ne supervise pas les thérapeutes eux-mêmes – c’est en grande partie le travail des commissions d’octroi des licences des États et d’autres groupes. La FDA peut dire que la MDMA doit être administrée en parallèle d’un traitement, mais c’est à peu près l’étendue de la surveillance de l’agence, selon Farchione, directeur de la division psychiatrie de la FDA.

“Nous ne réglementons pas la psychothérapie et nous n’avons pas vraiment notre mot à dire dans la conception ou la mise en œuvre de la thérapie particulière qui va être utilisée”, a déclaré Farchione.

L’Association multidisciplinaire pour les études psychédéliques, le sponsor des essais cliniques, a créé un manuel de formation pour guider les thérapeutes tout au long du traitement. Le manuel indique que le principal objectif thérapeutique est d’exploiter « l’intelligence de guérison intérieure » des patients et explique que les personnes sous MDMA peuvent avoir des « expériences spirituelles » et d’autres « expériences transpersonnelles qui pourraient transcender les concepts occidentaux conventionnels de conscience et sa relation avec le corps physique ».

Une pétition citoyenne adressée à la FDA a demandé que la période de commentaires publics soit prolongée, invoquant divers problèmes de sécurité. La pétition déclare que « demander aux patients d’abandonner leurs frontières n’est pas conforme à la pratique contemporaine tenant compte des traumatismes, qui met l’accent sur la construction de limites personnelles et sur l’augmentation du sentiment de contrôle chez les patients ayant subi un traumatisme ».

Aucune étude n’a comparé spécifiquement la manière dont les conseils du manuel se comparent à d’autres types de psychothérapie.

Sarah McNamee, une participante à l’essai, a soumis un commentaire public soulignant que l’utilisation d’un médicament capable d’amplifier l’expérience et la suggestibilité augmente également le potentiel nocif de la psychothérapie. Elle a déclaré que son thérapeute l’avait encouragée à être une « représentante du mouvement visant à légaliser la thérapie MDMA ».

“Au même moment où je devenais un fervent défenseur de la thérapie MDMA, j’étais également constamment suicidaire et je décompensais cliniquement d’une manière franchement spectaculaire”, a écrit McNamee.

Une leçon d’apprentissage pour les psychothérapies assistées par les psychédéliques

Walter Dunn, MD, PhD, professeur clinicien adjoint de psychiatrie à l’Université de Californie à Los Angeles, a été le seul panéliste à voter en faveur de la thérapie Lykos lors des deux votes. Il a néanmoins fait part de ses inquiétudes quant au fait que Lykos soit le « seul gardien » de la formation que les psychothérapeutes doivent suivre pour administrer la thérapie assistée par MDMA de l’entreprise. La plupart des commentaires critiques sur la thérapie semblent être dirigés contre l’entreprise elle-même, a-t-il ajouté.

“Si nous parvenons à démêler les deux, alors je pense que cela fournirait plus de garanties quant à un déploiement plus sûr”, a déclaré Dunn.

Concevoir une étude à deux facteurs, testant séparément les effets de la MDMA et de la psychothérapie, permettrait d’obtenir une étude plus solide, ont convenu plusieurs panélistes.

“La façon dont elle est présentée dans la demande rend impossible de dissocier les deux : la MDMA n’est pas administrée sans psychothérapie, et la psychothérapie est vraiment vague. Il semble qu’elle n’ait pas été standardisée, ce qui rend très difficile de déterminer son efficacité et sa sécurité pour les patients dans un état vraiment vulnérable lorsqu’ils sont sous l’influence de la MDMA”, a déclaré l’intervenante Melissa Barone, PsyD, psychologue en rétablissement après traumatisme au VA du Maryland.

Lykos est la première entreprise à soumettre un candidat à une thérapie assistée par psychédélique à l’examen de la FDA. D’autres sociétés testent l’utilisation de psychédéliques comme la psilocybine, la kétamine et le LSD pour traiter des problèmes de santé mentale comme la dépression résistante au traitement, l’anxiété et l’anorexie mentale. Malgré les résultats défavorables, la réunion de la FDA a fourni des leçons d’apprentissage à d’autres entreprises du secteur des thérapies assistées par les psychédéliques.

Ce que cela signifie pour vous
Bien que certains participants à l’essai aient signalé des avantages significatifs de la thérapie assistée par la MDMA, les problèmes de sécurité potentiels et les doutes sur l’intégrité des données de l’essai suggèrent qu’il ne s’agit pas encore d’un traitement viable pour le SSPT. La FDA prendra une décision finale quant à l’approbation ou non de la MDMA comme traitement du SSPT en août.