Le gène TP53 et son rôle dans le cancer

Le gène TP53 est un gène muté dans de nombreux cancers. Il s’agit de la mutation génétique la plus courante trouvée dans les cellules cancéreuses. Gène suppresseur de tumeur, TP53 code pour une protéine qui inhibe le développement et la croissance des tumeurs. Un gène qui a été inventé « le gardien du génome », lorsqu’il est inactivé, il peut également jouer un rôle dans la persistance, la croissance et la propagation d’un cancer qui se développe.

Le gène TP53 ou ses protéines sont également appelés protéine tumorale TP53, antigène tumoral cellulaire TP53, phosphoprotéine TP53, antigène NY-CO-13 ou protéine liée à la transformation 53.

Fonction du gène TP53

Il existe deux types de gènes importants dans le développement et la croissance des cancers : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs. Le plus souvent, une accumulation de mutations dansles deuxles oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs sont responsables du développement du cancer.

Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs

Les oncogènes apparaissent lorsque des gènes normaux présents dans le corps (proto-oncogènes) sont mutés, provoquant leur activation (activation continue). Ces gènes codent pour des protéines qui contrôlent la division cellulaire. Leur activation pourrait être considérée comme analogue à l’accélérateur bloqué en position basse dans une voiture.

Les gènes suppresseurs de tumeurs, en revanche, codent pour des protéines qui fonctionnent pour réparer l’ADN endommagé (de sorte qu’une cellule ne peut pas devenir une cellule cancéreuse), ou entraînent la mort (mort cellulaire programmée ou apoptose) de cellules qui ne peuvent pas être réparées (elles ne peuvent donc pas devenir une cellule cancéreuse). Ils peuvent également avoir d’autres fonctions importantes dans la croissance du cancer, comme jouer un rôle dans la régulation de la division cellulaire ou de l’angiogenèse (la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins pour nourrir une tumeur). En utilisant l’analogie ci-dessus, les gènes suppresseurs de tumeurs peuvent être considérés comme les freins d’une voiture.

Les gènes suppresseurs de tumeurs que beaucoup de gens connaissent sont les gènes BRCA. On sait que les mutations du gène BRCA sont associées au développement du cancer du sein et d’autres tumeurs.

Comment le gène TP53 agit pour prévenir le cancer

TP53 est une protéine dont la fonction principale est de réparer l’ADN afin d’empêcher la transmission de l’ADN altéré aux cellules filles. Lorsque les dommages causés à l’ADN sont trop importants pour être réparés, les protéines TP53 signalent aux cellules de subir une mort cellulaire programmée (apoptose).

Gain de Fonction

Le gène TP53 est muté dans environ 50 % des cellules cancéreuses, mais en plus de son rôle dans la suppression des tumeurs, les cellules cancéreuses elles-mêmes peuvent trouver des moyens d’inactiver et de modifier le gène, conduisant ainsi à de nouvelles fonctions qui contribuent à soutenir la croissance d’un cancer. Ceux-ci sont appelés « gain de fonctions ».Certains de ces gains de fonctions peuvent inclure :

• Induire une résistance aux médicaments anticancéreux
• Réguler le métabolisme (pour donner aux cellules cancéreuses un avantage sur les cellules normales)
• Favoriser la propagation de la tumeur (métastases)
• Améliorer la croissance de la tumeur
• Inhiber l’apoptose des cellules cancéreuses
• Induire une instabilité génomique
• Faciliter l’angiogenèse

Une analogie décrivant le gène TP53

Une manière très simpliste d’examiner le gène TP53 serait de vous imaginer comme le gène TP53, et un plombier comme l’une des protéines que vous pouvez contrôler. Si vous avez une fuite d’eau et que votre système « fonctionne correctement », vous pourrez appeler le plombier. Le plombier pourrait alors venir chez vous et soit réparer le robinet qui fuit, soit vous pouvez le retirer complètement pour arrêter la fuite d’eau.

Si vous n’étiez pas en mesure de passer l’appel (analogue à un gène TP53 défectueux), le plombier ne serait pas appelé et la fuite continuerait (analogue à la division des cellules cancéreuses). De plus, vous ne pourriez pas couper l’eau, ce qui finirait par inonder votre maison.

Une fois que votre maison est inondée, le robinet peut alors prendre sa propre vie, vous empêchant de l’éteindre, empêchant d’autres plombiers de s’approcher, accélérant le débit de l’eau et ajoutant de nouveaux tuyaux qui fuient autour de votre maison, y compris certains qui ne sont même pas connectés au robinet qui fuit initialement.

Mutations du gène TP53

Une mutation du gène TP53 (situé sur le chromosome 17) est la mutation la plus courante trouvée dans les cellules cancéreuses et est présente dans plus de 50 % des cancers. Il existe deux principaux types de mutations génétiques : germinales et somatiques.

Mutations germinales et somatiques

Mutations germinales (mutations héréditaires)sont le type de mutations qui peuvent inquiéter les gens lorsqu’ils se demandent s’ils ont une prédisposition génétique au cancer. Les mutations sont présentes dès la naissance et affectent toutes les cellules du corps. Des tests génétiques sont désormais disponibles pour rechercher plusieurs mutations germinales qui augmentent le risque de cancer, telles que les gènes BRCA mutés. Les mutations germinales du gène TP53 sont rares et associées à un syndrome cancéreux spécifique appelé syndrome de Li-Fraumeni.

Les personnes atteintes du syndrome de Li-Fraumeni développent souvent un cancer lorsqu’elles sont enfants ou jeunes adultes, et la mutation germinale est associée à un risque élevé de cancer au cours de la vie, comme le cancer du sein, le cancer des os, le cancer musculaire, etc.

Mutations somatiques (mutations acquises)ne sont pas présents dès la naissance mais surviennent au cours du processus de transformation d’une cellule en cellule cancéreuse. Ils ne sont présents que dans le type de cellule associé au cancer (comme les cellules du cancer du poumon), et non dans d’autres cellules du corps. Les mutations somatiques ou acquises sont de loin le type de mutation le plus courant associé au cancer.

Comment le gène TP53 peut être endommagé (inactivé)

Le gène TP53 peut être endommagé (muté) par des substances cancérigènes présentes dans l’environnement (cancérigènes), telles que la fumée de tabac, la lumière ultraviolette et l’acide aristolochique chimique (dans le cas du cancer de la vessie). Cependant, la toxine à l’origine de la mutation est souvent inconnue.

Que se passe-t-il si le gène TP53 est inactivé ?

Si le gène est inactivé, il ne code plus pour les protéines qui conduisent aux fonctions évoquées ci-dessus. Ainsi, lorsqu’une autre forme de dommage à l’ADN se produit dans une autre région du génome, le dommage n’est pas réparé et peut entraîner le développement d’un cancer.

Cancers et mutations du gène TP53

Les mutations du gène TP53 sont présentes dans environ 50 % des cancers au total, mais sont plus fréquemment retrouvées dans certains types que dans d’autres. Les mutations du gène TP53 constituent l’un des grands défis du traitement du cancer, car ces gènes fonctionnent pour maintenir la stabilité du génome.

Avec un gène TP53 fonctionnel muté, d’autres mutations qui facilitent la croissance d’un cancer et confèrent une résistance aux traitements peuvent survenir.

Cancers associés aux mutations du gène TP53

Il existe un large éventail de cancers associés à des mutations du gène TP53. Certains d’entre eux incluent :

• Cancer de la vessie
• Cancer du sein (le gène TP53 est muté dans environ 20 à 40 % des cancers du sein)
• Cancer du cerveau (plusieurs types)
• Cholangiocarcinome
• Cancer épidermoïde de la tête et du cou
• Cancer du foie
• Cancer du poumon (le gène TP53 est muté dans la plupart des cancers du poumon à petites cellules)
• Cancer colorectal
• Ostéosarcome (cancer des os) et myosarcome (cancer musculaire)
• Cancer de l’ovaire
• Carcinome adrénocorticol

Une fois muté, toujours muté ? Cibler le gène TP53

En raison de la grande importance que jouent les mutations TP53 dans le cancer, les chercheurs ont recherché des moyens de réactiver le gène. Bien que la science soit très complexe, elle progresse et de petites molécules connues sous le nom d’inhibiteurs du MDMX sont actuellement évaluées dans le cadre d’essais cliniques destinés aux personnes atteintes de cancers liés au sang.

C’est un domaine dans lequel les approches diététiques pourraient également être exploitées à l’avenir. Contrairement à la stratégie derrière les petites molécules mentionnées (qui inhibent la liaison de MDM2 à TP53), les phytonutriments présents dans certains aliments à base de plantes peuvent réduire directement l’expression de MDM2. Il a été constaté qu’un certain nombre de produits naturels modifient l’expression en laboratoire, le produit naturel particulier étant censé fonctionner pour différents types de cancer. Les exemples incluent la génistéine flavonoïde dans les cancers de la prostate et du sein, la mélatonine dans le cancer du sein et la curcumine (un composant de l’épice curcuma) dans les cancers de la prostate, du poumon et du sein.