La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire héréditaire caractérisée par une faiblesse musculaire rapidement progressive. Comme la myodystrophie de Duchenne-Becker est associée au chromosome X, la plupart du temps, seuls les garçons souffrent de cette maladie. La fréquence d’apparition est de un sur 3 500 garçons nouveau-nés.
Les symptômes apparaissent généralement entre deux et trois ans. La DMD empêche les enfants de courir, de sauter, de monter des escaliers ou de se lever du sol . Au fil du temps, les patients devront utiliser des fauteuils roulants, généralement entre 10 et 13 ans.
La dystrophie musculaire de Becker (DMO) est une forme plus bénigne de DMD et est moins courante : seul un garçon nouveau-né sur 12 000 en est atteint. La gravité des symptômes varie considérablement selon le patient. Par exemple, la maladie peut se manifester par une perte de la capacité de se déplacer de manière autonome après l’âge de 16 ans, mais il existe également des formes extrêmement bénignes, ce qui signifie que les patients peuvent rester asymptomatiques jusqu’à la cinquantaine ou même la soixantaine.
La biologie de la myodystrophie de Duchenne-Beker
Le génome humain contient 21 000 gènes qui codent pour différentes protéines, dont chacune remplit une fonction spécifique dans notre corps. Des mutations dans le gène qui code pour la dystrophine, importante pour la protéine de la fonction musculaire, conduisent au développement de la dystrophie musculaire de Duchenne-Becker.
La protéine dystrophine fait partie d’un complexe spécial qui assure la stabilité et l’élasticité de la fibre musculaire lors des contractions musculaires ultérieures. En l’absence de dystrophine, la membrane cellulaire est détruite.
Selon la partie de la protéine dystrophine qui est affectée, l’ issue de la maladie peut varier . Certaines parties protéiques sont cruciales et même un changement d’acide aminé (la partie structurelle principale de la protéine) en un autre peut affecter les fonctions de la dystrophine. D’autre part, il existe des domaines dans lesquels même de grands changements n’affectent pas la fonction des protéines.
Génétique derrière la myodystrophie de Duchenne-Beker
La sévérité de la myodystrophie est affectée non seulement par la partie de la protéine qui est modifiée, mais également par le type de mutation qui se produit. Le gène DMD est l’un des plus grands gènes de notre génome et, par conséquent, le nombre de mutations différentes augmente considérablement.
Si la mutation affecte une seule région du gène de la dystrophine et que la séquence reste inchangée, elle conduit à un résultat plus favorable. Cependant, si la séquence change radicalement, des acides aminés complètement différents se forment à partir de cet endroit. Certaines modifications entraînent un arrêt prématuré de la synthèse de la dystrophine. Il en résulte une protéine avec une structure complètement différente, qui ne peut pas remplir sa fonction.
Toutes les mutations n’affectent pas tragiquement le résultat. Étant donné que dans notre génome, plusieurs molécules différentes codent pour un acide aminé, il arrive parfois que des changements dans un gène n’entraînent pas de changement dans une protéine.
Comment les mutations apparaissent-elles dans le génome du patient ?
Le gène codant pour la dystrophine est situé sur le chromosome X. Étant donné que les femmes ont deux chromosomes X, en l’absence d’autres maladies, même s’il existe un chromosome X avec une mutation du gène de la dystrophine, une femme ne manifestera pas cette maladie. Cependant, comme les mâles n’ont qu’un seul chromosome X, il est essentiel qu’il y ait ou non des mutations.
Ce type de transmission est appelé récessif lié à l’X . La probabilité que le fils d’une mère porteuse d’une mutation du gène de la dystrophine soit atteint de la dystrophie musculaire de Duchenne est de 50 %. Ainsi que la probabilité que la fille née soit porteuse de cette mutation. Cependant, même dans le cas où les deux parents n’ont pas de mutation du gène de la dystrophine, ils peuvent toujours avoir un enfant avec une nouvelle mutation , ces cas représentent 30 %.
Diagnostic de la dystrophie musculaire de Duchenne-Becker
Le médecin peut établir un diagnostic préliminaire dès l’examen, en observant les tentatives de l’enfant de marcher, courir, sauter, monter les escaliers, se lever du sol. Une fois qu’un médecin a confirmé un diagnostic de DBM, les tests suivants sont effectués :
- Des analyses de sang
Activité de la créatine kinase dans le sérum sanguin des patients. Avec la dystrophie musculaire de Duchenne-Becker, les cellules musculaires se décomposent et libèrent de la créatine kinase et d’autres produits de cytolyse dans le sang. Par conséquent, le niveau de créatine kinase dans le sang est significativement augmenté (> 100 fois).
Les indications d’enzymes telles que la lactate déshydrogénase (LDH) et les soi-disant «enzymes hépatiques» alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) sont également vérifiées. L’activité de l’enzyme LDH est augmentée de 3 à 5 fois. L’activité des enzymes AST et ALT, d’origine extra-hépatique, peut être décuplée.
- Biopsie musculaire
Ces tests nous permettent de déterminer la présence ou l’absence de dystrophine, ainsi que sa quantité. Par ce test, il est possible de distinguer une forme plus bénigne d’une forme plus sévère.
- Tests du gène de la dystrophine
Les tests génétiques commencent généralement par une recherche de délétions/duplications à l’aide de la méthode MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification). Cette méthode révèle si le gène de la dystrophine est constitué d’exactement 79 exons (les parties principales du gène) ni plus ni moins.
Si la mutation n’a pas été détectée par cette méthode, le séquençage du gène de la dystrophine est utilisé pour détecter les mutations ponctuelles. Lorsqu’une mutation est découverte chez un enfant, sa mère, ses sœurs, et de préférence les parentes du côté maternel doivent également faire un test génétique pour savoir s’ils sont porteurs de cette mutation. Bien que cela n’affecte pas leur santé, cela aidera à planifier une grossesse et à mettre en garde contre la naissance d’un enfant atteint de la dystrophie musculaire de Duchenne-Becker à l’avenir.
Un test génétique peut également être réalisé en prénatal (pendant la grossesse), ainsi qu’en pré-implantation dans le cas d’une fécondation in vitro.
Traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne-Becker
Les corticostéroïdes sont le principal traitement de la DMD. Ils améliorent les capacités motrices et permettent aux patients de prolonger le temps de mouvement indépendant. Au cours des dernières années, les scientifiques ont développé de nouvelles méthodes pour empêcher la synthèse de la dystrophine. L’une d’entre elles est l’approche oligonucléotidique antisens pour la thérapie génique.
Cette approche utilise des séquences nucléotidiques courtes qui recouvrent la séquence du gène DMD avec mutation, responsable de l’arrêt de la synthèse des protéines. Dans ce cas, une partie du gène est ignorée mais toutes les parties suivantes du gène continuent à produire de la dystrophine. La FDA a déjà validé plusieurs médicaments pour une telle thérapie, par exemple Amondys 45 (casimersen), Viltepso (viltolarsen), Vyondys 53 (golodirsen), Emflaza (déflazacort) et Emflaza (déflazacort).
