L’ammoniac, un agent neurotoxique, est produit par le métabolisme des acides aminés et les bactéries intestinales positives à l’uréase. Il est produit par la dégradation bactérienne intestinale des amines, des acides aminés, des purines et de l’urée ainsi que par l’activité de la glutaminase entérocytaire qui convertit la glutamine en glutamate et en ammoniac. Le cycle de l’urée se déroule exclusivement dans le foie, qui convertit l’ammoniac en urée avant l’excrétion rénale et maintient de faibles concentrations sériques. Alors que le cerveau ne peut pas convertir l’ammoniac en urée, mais l’ammoniac est également maintenu à de faibles niveaux dans le système nerveux central par l’enzyme astrocytaire glutamine synthétase, qui synthétise la glutamine à partir du glutamate et de l’ammoniac.
Au cours de l’insuffisance hépatique et de la cirrhose, l’altération des hépatocytes entraîne une diminution de la quantité d’ammoniac détoxifiée dans le foie. Cela provoque une accumulation excessive d’ammoniac en raison de leur incapacité à subir l’urée via le cycle de Krebs-Henseleit. Dans le sang, l’ammoniac existe sous forme gazeuse (NH3) et ionique (NH4+). La charge électrique de l’ion ammonium empêche son passage à travers la barrière hémato-encéphalique de sorte que l’ammoniac accède au cerveau par diffusion de la forme gazeuse, dont la fraction est cependant plutôt faible aux niveaux de pH physiologiques. Dans le cerveau, l’ammoniac est métabolisé en glutamine en se liant au glutamate par la glutamine synthétase.
Il a été démontré que la glutamine a un rôle clé dans la toxicité cérébrale induite par l’ammoniac. La glutamine augmente la pression osmotique à l’intérieur de l’astrocyte, entraînant des malformations morphologiques similaires à celles observées dans la maladie d’Alzheimer de type II. De plus, le gonflement des astrocytes stimule la formation d’espèces réactives de l’oxygène qui augmentent encore le gonflement des astrocytes. On pense que la glutamine produite à partir de l’ammoniac est transportée du cytoplasme vers les mitochondries où elle est à nouveau reconvertie en glutamate et en ammoniac. Il en résulte un dysfonctionnement mitochondrial, augmentant la production d’espèces réactives de l’oxygène.
L’encéphalopathie hépatique est divisée en deux grandes catégories basées sur la gravité, l’encéphalopathie hépatique cachée et manifeste. L’encéphalopathie hépatique manifeste est associée à des taux accrus d’hospitalisations et de mortalité et à une mauvaise qualité de vie. L’ammoniac joue un rôle clé dans la pathogenèse de l’encéphalopathie hépatique manifeste. Ce critère évalue les déficits neurologiques observés chez les patients atteints d’encéphalopathie hépatique manifeste, y compris les anomalies du système moteur et les changements de comportement ou de personnalité, ce qui signifie un risque plus élevé de développer des lésions cérébrales.
L’œdème cérébral a été décrit dans toutes les situations d’hyperammoniémie aiguë et a été associé à des taux plasmatiques d’ammoniac dans l’insuffisance hépatique fulminante. L’œdème cérébral est une complication de l’insuffisance hépatique fulminante, qui peut évoluer vers une hypertension intracrânienne et la mort. L’œdème cérébral a souvent été considéré comme une entité distincte, dissociée des caractéristiques neurologiques de l’encéphalopathie hépatique. Cependant, plusieurs éléments de preuve relient l’œdème cérébral à l’encéphalopathie hépatique. Bien que l’hypertension intracrânienne soit un problème courant chez les patients atteints d’insuffisance hépatique fulminante dans le coma, le développement d’une pression intracrânienne élevée chez les patients atteints de cirrhose dans un coma profond n’est qu’occasionnellement documenté.
Conclusion
À la suite d’un dysfonctionnement hépatique, l’ammoniac ne peut pas être éliminé de manière adéquate et, par conséquent, la concentration d’ammoniac augmente dans le sang et traverse la barrière hémato-encéphalique, entraînant un œdème cérébral. L’ammoniac en solution est composé d’un gaz et d’un composant ionique qui sont tous deux capables de traverser les membranes plasmiques par des mécanismes de diffusion, de canaux et de transport. L’exposition continue à l’ammoniac dans le cerveau peut entraîner de graves perturbations physiologiques. Les astrocytes et les neurones sont significativement affectés en raison des concentrations élevées d’ammoniac dans le cerveau.
Le gonflement des astrocytes, le dysfonctionnement des neurotransmetteurs, le dysfonctionnement des neurones, les déficits de réponse, les troubles de la mémoire et de l’apprentissage et les troubles du sommeil avec somnolence diurne excessive sont quelques-uns des impacts de l’hyperammoniémie dans le cerveau. Ces effets directs des concentrations élevées d’ammoniac sur le cerveau conduiront à une cascade d’effets secondaires et d’encéphalopathie.