Comment la génétique et l’origine ethnique affectent-elles le risque de lupus ?

Les scientifiques qui étudient la génétique du lupus érythémateux disséminé (LED) ont énormément appris sur cette maladie, qui en est atteint et pourquoi. Il reste néanmoins beaucoup à apprendre. Parmi les questions auxquelles les chercheurs tentent de répondre figurent :

• Dans quelle mesure le lupus est-il présent dans les familles ?
• Pourquoi certains groupes ethniques, notamment les personnes noires, asiatiques, latines, amérindiennes, hawaïennes et insulaires du Pacifique, sont-ils deux à trois fois plus susceptibles que les personnes blanches de développer cette maladie ?
• La génétique peut-elle prédire qui est sensible au lupus et, si oui, le prévenir ?

Qu’est-ce que le lupus ?
Le lupus est une maladie auto-immune dans laquelle votre système immunitaire attaque les organes sains de votre corps comme s’il s’agissait d’un agent infectieux (par exemple un virus ou une bactérie). Les symptômes peuvent inclure une inflammation, des douleurs articulaires, une fatigue intense et une éruption cutanée en forme de papillon sur le nez et les joues. Le LED n’est pas le seul type de lupus, mais c’est généralement ce que l’on entend par lupus.

Les réponses à ces questions seront probablement complexes et impliqueront de nombreux éléments, notamment vos gènes, mais également vos hormones (en particulier les œstrogènes) et des facteurs environnementaux.Bien que l’on pense que tous ces éléments sont impliqués dans le développement du lupus, les experts ne comprennent pas encore leurs relations ni le rôle exact que chacun joue.

Gènes impliqués dans le lupus

Le tableau génétique du lupus n’est pas encore complet, mais les scientifiques ont identifié des dizaines de gènes qui, selon eux, influencent le risque de développer un LED.En particulier, des études ont montré qu’une classe de gènes appelés gènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est associée au lupus. Les fonctions des gènes du CMH comprennent :

• Renforcer la réponse de votre système immunitaire à certains agents infectieux
• Créer un type de protéine qui gère la réponse inflammatoire du système immunitaire

Plusieurs autres gènes travaillant avec les gènes du CMH et la réponse immunitaire sont également impliqués dans le lupus. Ils donnent des instructions aux cellules pour produire des protéines qui traitent :

• Envoyer des signaux au système immunitaire
• S’identifier et s’attacher aux agents infectieux
• Altérer la fonction des récepteurs cellulaires du système immunitaire
• Fonction et développement des lymphocytes B et T (globules blancs importants pour l’immunité) et de certains anticorps 
• Sécrétion de cellules inflammatoires appelées cytokines
• Production de certains autoanticorps, dont deux appelés anti-Ro et anti-La 
• Activation accrue du système immunitaire

Certaines des protéines associées à ces gènes sont impliquées dans de nombreuses conditions auto-immunes et inflammatoires et peuvent être testées comme indicateurs de ces maladies, notamment :

• Protéine C-réactive
• Facteur de nécrose tumorale α (TNF-α)
• Interleukine-10 (IL-10)

Chacune des cellules, récepteurs et substances affectés par ces anomalies génétiques a un effet d’entraînement sur votre système immunitaire qui contribue à l’auto-immunité du lupus. Étant donné que certains de ces facteurs sont également impliqués dans d’autres maladies auto-immunes, cela aide à expliquer pourquoi de nombreuses personnes en ont plusieurs.

Lupus monogénique

On pense que la plupart des cas de lupus sont causés par des modifications de plusieurs gènes (polygéniques), mais certains sont associés à des mutations uniques (monogènes). Bien qu’un nombre important de gènes puissent causer le LED, la mutation monogénique la plus courante est appelée déficit en complément.

Un groupe de protéines appelées protéines du complément effectue un travail de nettoyage important après que votre système immunitaire lance une attaque. Cette carence signifie que ce nettoyage n’est pas effectué correctement, ce qui laisse derrière lui des réseaux de molécules qui peuvent endommager vos tissus.Les protéines complémentaires peuvent également contribuer à la production de cytokines.

Une autre cause monogénique est une mutation d’un gène appelé PRKCD (pour protéine kinase C delta). Le déficit provoqué par cette mutation entraîne une quantité excessive de lymphocytes T et amène les lymphocytes B à envoyer des signaux inappropriés au système immunitaire.

On pense que quelques autres mutations connues sont à l’origine du lupus monogénique. Quelle que soit la cause, le résultat final est une activité auto-immune contre les organes. Le lupus monogénique est considéré comme rare et se caractérise souvent par :

• Apparition précoce, généralement avant l’âge de 5 ans
• Gravité plus élevée de la maladie
• Dommages aux reins
• Atteinte du système nerveux central

Épigénétique

Même si les mutations génétiques semblent jouer un rôle important dans le développement du LED, les chercheurs estiment qu’elles ne racontent pas tout. Cette croyance est en partie basée sur des découvertes chez de vrais jumeaux. Lorsqu’un jumeau est atteint de la maladie, le risque que l’autre soit également atteint varie de 25 à 57 %.Si c’était véritablement génétique, ce pourcentage serait plus élevé.

Étant donné que 43 à 75 % des vrais jumeaux ne développent pas de lupus lorsque leur jumeau le développe, il est probable qu’un autre type d’influence génétique, qui se produit après la naissance, soit en jeu ici.Cette influence génétique est appelée épigénétique.

Vous êtes né avec des mutations génétiques, mais des changements épigénétiques peuvent survenir tout au long de votre vie et sont influencés par les conditions environnementales (comme la pollution ou les infections) ou par des facteurs liés au mode de vie (comme l’alimentation et le tabagisme). L’ADN lui-même ne change pas, mais différents aspects peuvent être activés ou désactivés afin que vos gènes donnent des instructions différentes à vos cellules.

La recherche suggère que plusieurs mécanismes épigénétiques sont à l’œuvre dans le lupus, notamment :

• Surexpression de gènes qui régulent les lymphocytes T et d’autres cellules immunitaires clés
• Altérations des gènes liés aux cytokines
• Modifications des microARN liées à la fonction des reins et du système immunitaire

Certains changements épigénétiques ont été suggérés comme biomarqueurs pour aider à diagnostiquer le lupus, à surveiller l’activité de la maladie et à évaluer le risque de lésions organiques.Jusqu’à présent, cependant, aucun d’entre eux ne dispose de suffisamment de preuves pour être adopté par la communauté médicale.

Prévalence dans les familles

Le lupus a tendance à être héréditaire. Les preuves de ce phénomène étaient autrefois largement anecdotiques, mais les chercheurs ont découvert certaines tendances héritées, sans pour autant dégager de schéma clair. Selon la Lupus Foundation of America :

• Chez 20 % des personnes atteintes de lupus, un parent ou un frère ou une sœur souffre déjà du lupus ou le développe plus tard.
• Environ 5 % des enfants nés d’un parent atteint de lupus développeront la maladie.
• Même chez les personnes sans lupus dans leurs antécédents familiaux, d’autres maladies auto-immunes sont plus probables.

Cependant, le lupus n’est généralement pas hérité directement. La plupart du temps, les gens héritent d’une prédisposition génétique, c’est-à-dire une mutation ou un ensemble de mutations qui augmentent leur risque de développer un LED.

Cependant, toutes les personnes possédant ces traits génétiques ne finiront pas par souffrir de lupus.Il faut probablement l’influence de certaines conditions environnementales et hormonales, éventuellement par le biais de changements épigénétiques, pour déclencher la maladie elle-même.

Prévalence chez les Noirs et autres groupes ethniques

Bien que des personnes de toutes origines ethniques puissent développer un lupus, certains groupes sont plus susceptibles non seulement de souffrir de lupus, mais également de souffrir d’une maladie plus grave. Certains changements génétiques spécifiques ne sont pas présents dans certaines lignées ancestrales, ce qui peut contribuer aux différences de prévalence entre les groupes ethniques.Dans le même temps, la plupart des facteurs de risque génétiques sont partagés par tout le monde.

Les groupes présentant un taux de lupus plus élevé que la population générale comprennent :

• Personnes d’ascendance africaine
• Certaines sous-populations asiatiques
• Amérindiens
• Hawaïens autochtones et autres insulaires du Pacifique
• Mexicains, en particulier ceux issus de populations autochtones

En particulier chez les personnes noires, asiatiques et latines, une complication grave du LED appelée néphrite lupique est particulièrement courante et serait due à des différences génétiques propres à ces groupes. La néphrite lupique implique des lésions rénales et une inflammation, et peut entraîner une insuffisance rénale.

De plus, les Noirs ont tendance à développer un LED à un âge plus précoce et à présenter davantage de symptômes neurologiques.

Dans une étude, les participants asiatiques, insulaires du Pacifique et Latinx étaient plus susceptibles de développer une maladie grave liée au lupus appelée syndrome des antiphospholipides, qui augmente la coagulation sanguine et peut entraîner une fausse couche, des lésions organiques et la mort.

Bien que les gènes semblent jouer un rôle à cet égard, il est également possible que des facteurs environnementaux, tels que des niveaux de pauvreté plus élevés et le manque d’accès aux soins de santé, contribuent à des taux plus élevés et à des maladies plus graves.Des recherches sur les disparités ethniques sont en cours.

Prédiction et prévention

Depuis le début des années 2000, grâce au séquençage du génome humain, la recherche sur le lupus avance à une vitesse vertigineuse et les chercheurs ont beaucoup appris, ce qui a déjà conduit à de meilleures stratégies de traitement pour différents sous-types de la maladie.

Cependant, les chercheurs n’ont pas encore été en mesure d’identifier des changements génétiques ou épigénétiques suffisamment cohérents pour percer les mystères restants du lupus.Une fois qu’ils l’auront fait, les experts pensent qu’ils seront en mesure de prédire :

• Qui est sensible au LED
• Qui est le plus susceptible de développer la maladie
• Quelle est la gravité probable de leur maladie
• Quels traitements sont les plus susceptibles de fonctionner pour eux

Une fois que les médecins seront en mesure de prédire qui est susceptible de contracter le lupus, ils pourront peut-être prendre des mesures pour le retarder, voire le prévenir complètement. Chez les personnes qui la développent, un plan de traitement plus ciblé pourrait empêcher la maladie de progresser, ce qui pourrait protéger les personnes contre le handicap, la baisse de la qualité de vie et les complications mortelles actuellement associées au LED et à la néphrite lupique.