Comment le médicament contre la maladie d’Alzheimer de Lilly se compare-t-il à Aduhelm et Leqembi ?

Eli Lilly a déclaré que son nouveau médicament contre la maladie d’Alzheimer, appelé donanemab, peut ralentir la progression de la forme la plus courante de démence, prolongeant ainsi la capacité de certains patients à vivre de manière indépendante et à accomplir leurs tâches quotidiennes. La société a annoncé mercredi les résultats de son essai clinique de phase 3 dans un communiqué de presse.

Chez les personnes présentant des symptômes précoces de la maladie d’Alzheimer, la perfusion mensuelle d’anticorps a ralenti leur perte cognitive.

“Ce n’est pas un remède. Cela ne ramènera pas ce que vous avez perdu, mais cela pourrait ralentir considérablement les choses pour les gens, et c’est un grand pas en avant par rapport à ce que nous avons”, Erik Musiek, MD, PhD, neurologue et professeur agrégé de neurologie à la faculté de médecine de l’Université de Washington.

Donanemab suit Aduhelm (aducanumab-avwa) et Leqembi (lecanemab-irmb) en tant que troisième traitement par anticorps monoclonaux avec des données à un stade avancé montrant un bénéfice pour les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Ces trois médicaments agissent en éliminant les plaques bêta-amyloïdes du cerveau. L’utilisation d’Aduhelm et de Leqembi est déjà approuvée sous condition.

Mais comme pour ses prédécesseurs, la perfusion mensuelle d’anticorps de Lilly comporte des risques importants en matière de sécurité. Le donanemab peut provoquer un gonflement du cerveau et des saignements qui peuvent, dans de rares cas, être graves, voire mortels.

“Semblable aux autres [médicaments], le bénéfice cognitif est modeste, mais les risques sont élevés, et je ne suis pas sûr que le rapport coût-bénéfice soit là pour faire passer cela pour une énorme avancée”, Matthew Schrag, MD, PhD, professeur adjoint de neurologie et directeur de la clinique d’angiopathie amyloïde cérébrale à l’Université Vanderbilt.

Lilly prévoit de déposer une demande d’approbation auprès de la FDA dès juin. Les résultats complets de l’étude seront présentés lors de la conférence de l’Alzheimer’s Association en juillet et soumis pour publication dans une revue.  

“Nous attendons toujours les données complètes pour tirer des conclusions importantes, car bien souvent, les détails comptent beaucoup dans la façon dont vous interprétez quelque chose comme ceci”, a déclaré Schrag.

Une étude montre une capacité soutenue à accomplir les tâches quotidiennes

L’étude a porté sur 1 736 personnes âgées de 60 à 85 ans atteintes d’Alzheimer symptomatique précoce. Cela inclut les personnes souffrant de troubles cognitifs légers et celles au stade de démence légère de la maladie.

L’un des principaux objectifs de l’étude était de maintenir les patients dans leur état cognitif actuel sans progresser. Le donanemab a atteint cet objectif chez 47 % des participants sur 18 mois, contre 29 % dans le groupe placebo.

Les chercheurs ont également évalué la cognition des patients lors de leurs activités quotidiennes telles que la gestion des finances, la conduite automobile, leurs passe-temps et les conversations sur l’actualité. Les patients sous traitement ont diminué de 40 % lorsqu’il s’agissait d’effectuer ces activités quotidiennes.

“Vous pouvez avoir un patient qui va passer de la capacité de conduire une voiture, de payer ses propres factures et de vivre de manière indépendante à l’incapacité de faire ces choses au cours d’une période de cinq ans. Si vous pouviez prolonger cette période de 30 ou 40 % et avoir sept à huit années supplémentaires pour faire ces choses, je pense que ce serait significatif pour les gens”, a déclaré Musiek.

L’étude a inclus des personnes présentant des niveaux intermédiaires de protéine tau, qui peut être toxique pour les neurones lorsqu’elle s’accumule dans le cerveau. Lorsque les chercheurs ont inclus des personnes présentant des niveaux élevés de tau, ils ont constaté que le médicament était moins efficace pour ralentir le déclin. Cela était attendu, a déclaré Lilly, car les personnes plus avancées dans la progression de la maladie d’Alzheimer ont tendance à être moins sensibles au traitement.

Il n’existe aucune étude comparant directement les médicaments anti-amyloïdes, mais le donanemab et le Leqembi semblent également fonctionner. Bien qu’Aduhelm ait montré son efficacité dans certains essais cliniques, il est peu utilisé en raison de la controverse sur son prix et ses risques en matière de sécurité. Musiek a déclaré qu’il était rassurant de constater que plusieurs médicaments différents ciblant l’amyloïde se sont révélés bénéfiques pour la cognition.

Cependant, les scientifiques ne sont pas d’accord sur le fait que les plaques amyloïdes sont le principal moteur de la maladie d’Alzheimer. Alors que les scientifiques savent depuis longtemps que l’amyloïde joue un rôle clé, Schrag est moins convaincu que Musiek que les données de Lilly prouvent que l’élimination de l’amyloïde traite la maladie, plutôt que seulement les symptômes.

Un moyen clé de tester la cognition chez les patients atteints de démence consiste à utiliser un outil appelé CDR Sum of Boxes, dans lequel les patients sont notés sur une échelle de 18 points.Schrag a déclaré que les chiffres d’efficacité du donanemab semblent attrayants, mais qu’en réalité, les patients qui répondent au traitement ne sont susceptibles de progresser que d’environ un demi-point sur l’échelle. Cela, dit-il, ne suffit pas pour que les patients ou leurs proches constatent une différence notable dans leurs capacités cognitives.

« Nous parlons toujours de quelque chose qui représente un bénéfice clinique très modeste », a-t-il déclaré.

Les effets secondaires peuvent être graves

Dans la classe des thérapies par anticorps conçues pour éliminer la plaque amyloïde, les effets secondaires graves sont appelés anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA). Ceux-ci incluent un gonflement et des saignements cérébraux, y compris des microhémorragies.

Un gonflement cérébral est survenu chez 24 % des personnes prenant du donanemab, dont environ 6 % étaient symptomatiques. Environ un tiers des participants traités ont présenté une hémorragie cérébrale. La plupart de ces cas étaient légers ou modérés et ont été résolus, a déclaré Lilly.

L’ARIA était grave chez 1,6 % des participants. Deux personnes sont décédées à cause de l’ARIA et la société n’a pas vérifié si un troisième décès était lié à l’ARIA.

“Nous sommes encouragés par les bénéfices cliniques potentiels que le donanemab peut apporter, même si, comme de nombreux traitements efficaces contre des maladies débilitantes et mortelles, il existe des risques associés qui peuvent être graves et potentiellement mortels”, a déclaré Mark Mintun, MD, vice-président du groupe de recherche et développement en neurosciences chez Lilly et président d’Avid Radiopharmaceuticals, dans le communiqué.

Néanmoins, un environnement clinique représente probablement le meilleur scénario en matière de sécurité, a déclaré Schrag. Lorsque le médicament est utilisé dans le monde réel, il y aura probablement moins de cohérence dans la présélection des patients, la surveillance de la sécurité et l’administration du médicament.

“Ce genre de chiffres attire définitivement mon attention. Cette peur est un risque très non négligeable”, a déclaré Schrag. “Je pense que c’est là le principal défi : un effet cognitif mineur pourrait être un très bon résultat, mais je pense qu’il est effacé par ces risques très importants.”

Musiek a comparé le donanemab à la chimiothérapie. Tout comme un traitement sévère est nécessaire pour lutter contre les cancers mortels, il le faut également pour ralentir la maladie d’Alzheimer.

“C’est une drogue difficile. Tous ces médicaments sont tous difficiles”, a déclaré Musiek. “Ils nécessitent des perfusions, des IRM, et il existe des risques d’effets secondaires importants qui doivent être pris en compte. C’est un traitement sérieux pour une maladie grave.”

Ce traitement peut nécessiter moins d’engagement

Les patients prenant du donanemab étaient considérés comme ayant terminé le traitement une fois qu’une certaine quantité de plaque amyloïde avait été éliminée. Environ la moitié des patients ont pu arrêter le traitement en un an. Un autre 20 % l’ont terminé dans les 18 mois.

Leqembi exige que les patients reçoivent des perfusions deux fois par mois, probablement pour le reste de leur vie. Le donanemab, en revanche, ne nécessite qu’une perfusion une fois par mois. La plupart des patients peuvent arrêter le traitement après 12 à 18 mois.

“Cela signifie que les patients ne s’engagent pas nécessairement à prendre le médicament à long terme”, a déclaré Schrag. « Avec un traitement très coûteux et un traitement difficile à administrer, c’est un bien meilleur scénario en termes d’impact sur les patients. »

Cependant, l’étude n’a suivi les patients que pendant 18 mois. Il n’est pas encore clair si ces patients réaccumuleront de la plaque ou auront besoin d’un traitement supplémentaire une fois leurs plaques éliminées pour la première fois.

Il est important de se rappeler, a déclaré Schrag, que ce traitement n’est pas un remède. Cela n’aide pas les patients à retrouver la mémoire perdue, mais ralentit plutôt la rapidité avec laquelle ils la perdent.

Le prix n’est pas encore déterminé

La FDA examinera les données soumises par Lilly pour déterminer si son utilisation doit être approuvée. Schrag a déclaré qu’il examinerait les performances des différents sous-groupes sous donanemab et dans quelle mesure certaines populations minoritaires étaient représentées dans l’essai.

Si la FDA approuve l’utilisation du médicament, il appartiendra à l’entreprise d’en fixer le prix. Leqembi coûte 26 500 $ par an et Aduhelm 28 200 $ par an.

Les Centers for Medicare et Medicaid Services (CMS) ont déclaré qu’ils ne couvriraient pas le coût des thérapies d’élimination de l’amyloïde jusqu’à ce que la FDA examine toutes les données cliniques. Cela signifie que les assureurs ne couvriront pas le prix élevé de Leqembi et Aduhelm.

Lilly a déclaré qu’elle pensait que ses données répondaient aux normes de preuve requises pour que CMS couvre un traitement contre la maladie d’Alzheimer, même si c’est à l’agence de prendre cette décision.

Ce que cela signifie pour vous
Le donanemab n’est pas un remède contre la maladie d’Alzheimer. Même si cela peut ralentir la rapidité avec laquelle une personne perd ses capacités cognitives et sa capacité à fonctionner de manière indépendante, cela ne restaurera pas ses souvenirs. Discutez avec un professionnel de la santé de confiance de la façon de peser le pour et le contre du traitement par anticorps monoclonaux pour la maladie d’Alzheimer.