L’indice génétique possible de votre maladie de Crohn
Note de l’éditeur : cette histoire fait partie d’une nouvelle série sur HealthCentral intitulée “Get Your Ph.D.!”, qui s’adresse aux personnes qui maîtrisent les bases de leur état et qui souhaitent améliorer leur expertise. Qui est prêt à devenir pro ? !
Les chercheurs ont passé des décennies à essayer de mieux comprendre la maladie de Crohn, un type de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI). Mais alors que ses causes exactes restent obscures, les scientifiques en apprennent de plus en plus sur les plus de 100 gènes qui peuvent jouer un rôle dans son développement. Et ils en ont un en particulier : NOD2.
Parmi les gènes liés à la maladie de Crohn jusqu’à présent, il a été démontré que le fait d’avoir un NOD2 altéré entraîne le risque le plus élevé de développer la maladie, avec un risque plus élevé de complications, explique Gabriel Núñez, MD, professeur au département de pathologie de l’Université de École de médecine du Michigan à Ann Arbor, MI. En fait, entre 30 % et 50 % des personnes diagnostiquées avec la maladie de Crohn sont porteuses de ce marqueur spécifique.
Mais le simple fait d’avoir un gène NOD2 muté ne garantit pas que la maladie de Crohn est dans votre avenir. Loin de là : seuls 3 % de ceux qui la portent développent la maladie. Il y a certainement quelque chose d’autre – ou plutôt des milliards de choses d’autre – en jeu.
Qu’est-ce que NOD2, de toute façon ?
Tout d’abord, un récapitulatif de Génétique 101 : Vous avez 23 paires de chromosomes dans votre corps ; vous héritez moitié de votre mère et moitié de votre père. Ces chromosomes abritent des centaines, voire des milliers de gènes qui codent les instructions de fabrication de diverses protéines dans votre corps.
Tout le monde a le gène NOD2 dans son ADN, et chez la plupart des gens, cela fonctionne très bien, produisant une protéine appelée, surprise, NOD2, explique le Dr Núñez. Cette protéine vit dans les cellules qui tapissent votre tractus intestinal, ajoute Andrew Hurtado-Lorenzo, Ph.D., vice-président des programmes de recherche translationnelle à la Crohn’s and Colitis Foundation à New York. Il se trouve que le tractus intestinal est le plus grand organe immunitaire de votre corps, donc si NOD2 détecte la présence de microbes invasifs, il démarre la production de molécules qui combattent l’infection. Lorsque tout fonctionne comme il se doit, ces germes sont vaincus avant même que vous sachiez qu’ils sont là.
Alors, qu’est-ce qu’un gène NOD2 mutant a à voir avec la maladie de Crohn ?
Lorsque vous héritez d’une mutation du gène NOD2, qui a été le premier à être associé à un risque accru de maladie de Crohn, les choses dans votre intestin peuvent mal tourner. “Ces mutations modifient la taille et la forme de la protéine NOD2, altérant ainsi sa fonction biologique à l’intérieur des cellules”, explique le Dr Hurtado-Lorenzo.
Depuis sa découverte en 2001, plusieurs mutations du gène NOD2 ont été spécifiquement liées au risque de maladie de Crohn, explique le Dr Hurtado-Lorenzo. « Chez les personnes porteuses d’une copie du mutant NOD2, le risque de développer la maladie de Crohn est multiplié par deux à quatre. En revanche, chez les personnes possédant deux copies du mutant NOD2, le risque de développer la maladie de Crohn augmente de 17 à 20 fois », explique-t-il.
Bien que toutes les personnes atteintes de la maladie de Crohn ne soient pas porteuses d’une mutation NOD2, entre un tiers et la moitié d’entre elles en possèdent au moins une (alors qu’environ 11 % seulement des personnes dans la population générale en sont porteuses). De plus, la recherche montre également que les mutations NOD2 se retrouvent principalement chez les Caucasiens, et moins dans d’autres groupes, comme ceux vivant en Asie et dans les pays subsahariens, selon le Dr Núñez.
Quel est l’impact du microbiome intestinal sur NOD2 ?
L’un des aspects sournois des gènes, c’est qu’ils n’agissent pas toujours seuls. C’est pourquoi les scientifiques soupçonnent que certaines personnes atteintes d’une certaine mutation développent des symptômes et d’autres non. Dans le cas des mutations de Crohn et NOD2, les chercheurs pensent que le chaînon manquant pourrait se trouver parmi les billions de micro-organismes (y compris les bactéries, les virus et les champignons) qui vivent normalement dans l’intestin, explique le Dr Núñez.
Étant donné que les modifications mutationnelles de la protéine NOD2 peuvent entraîner une altération de la fonction immunitaire, des niveaux anormaux de bactéries peuvent s’accumuler dans le tractus gastro-intestinal. En conséquence, le système immunitaire de l’organisme se met en surmenage pour s’en débarrasser, déclenchant finalement la réponse inflammatoire qui endommage votre tissu intestinal et conduit à ces symptômes trop familiers de Crohn : douleur, crampes, diarrhée, vomissements, ulcères et Suite.
Quelles bactéries sont les méchants ?
“Nous ne connaissons pas les bactéries qui causent la maladie de Crohn ou les MII chez l’homme”, explique le Dr Núñez. “Mais nos études récentes sur des souris suggèrent que des bactéries rares peuvent s’accumuler et envahir le tissu intestinal, entraînant une colite qui ressemble à la maladie de Crohn humaine lorsque le gène NOD2 est supprimé.
La majorité des bactéries du microbiote intestinal sont de bonnes personnes, précise le Dr Núñez. Mais des bactéries rares qui seraient normalement contrôlées par un système immunitaire sain, y compris NOD2, pourraient potentiellement envahir le tissu intestinal et créer l’inflammation intestinale observée avec la maladie de Crohn.
Une revue de recherche de 2019 a cité trois facteurs principaux qui peuvent affecter les types de bactéries présentes dans votre intestin :
- Votre naissance. Selon l’étude, votre microbiote intestinal se développe tôt dans la vie en fonction du microbiote qui traîne avec vous dans l’utérus de votre mère. Que vous soyez accouché par voie vaginale ou par césarienne a également un impact. Cela dit, votre microbiote n’est pas figé après la naissance – d’autres facteurs peuvent le modifier plus tard.
- Votre régime. Votre alimentation en tant que bébé contribue également au développement de votre microbiote intestinal – la recherche montre que les nourrissons allaités ont un microbiote plus stable et une bonne réponse immunitaire. Alors qu’une grande partie de ce qui détermine la composition de votre microbiote intestinal se produit lorsque vous êtes un bébé, votre alimentation tout au long de la vie a également un impact, selon l’étude. Par exemple, les régimes végétariens sont liés à un microbiote intestinal sain et diversifié, capable de décomposer les glucides insolubles, tandis qu’un régime occidental non végétarien peut produire des composés plus nocifs.
- Utilisation d’antibiotiques. Bien qu’il y ait des avantages évidents à prendre des antibiotiques si vous avez une infection bactérienne, cela a un inconvénient : ils peuvent également détruire certaines des parties bénéfiques de votre microbiote intestinal. Cela peut conduire à la croissance de bactéries indésirables, selon l’étude. De même, les probiotiques peuvent avoir un impact positif sur votre microbiote intestinal. Cela dit, les recherches sont mitigées quant à savoir si les probiotiques sont bénéfiques pour les personnes atteintes de maladies intestinales.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour bien comprendre les implications de ces différents facteurs potentiels, explique le Dr Nunez. Mais il est clair que les mutations NOD2 affectent le comportement des bactéries intestinales.
Devriez-vous être testé pour cette mutation génétique ?
Si vous avez la maladie de Crohn ou si elle est présente dans votre famille – et environ 1 personne sur 5 atteinte de la maladie de Crohn a un parent de sang avec une forme de MII, selon l’Institut national de recherche sur le génome humain – vous vous demandez probablement si vous devriez vous faire tester pour une mutation NOD2.
La vérité ? Cela peut valoir la peine, surtout si vous êtes déjà diagnostiqué. En effet, le test pourrait aider à prédire l’évolution de votre maladie et aider à orienter les futures décisions de traitement. Il existe certaines preuves que la mutation correspond à des formes plus compliquées de la maladie de Crohn, y compris le développement d’obstructions intestinales nécessitant une intervention chirurgicale, explique le Dr Hurtado-Lorenzo.
Bien que des recherches supplémentaires soient définitivement nécessaires, un test positif pour la mutation NOD2, ainsi que d’autres informations cliniques, telles que la présence de certains anticorps, pourraient en fait aider à prédire le pronostic de votre maladie de Crohn, suggère le Dr Hurtado-Lorenzo.
Connaître votre statut génétique est également précieux car cela peut aider les médecins à guider plus efficacement les traitements de votre maladie de Crohn , explique-t-il. Ils peuvent suggérer un plan de traitement plus agressif dès le départ, par exemple.
Que faire si vous n’avez pas déjà un diagnostic de Crohn ? Dans ce cas, se faire tester n’est tout simplement pas si utile. C’est parce que, encore une fois, prédire si quelqu’un développera la maladie de Crohn n’est pas aussi simple que de savoir s’il a le gène mutant NOD2, prévient le Dr Hurtado Lorenzo. La mutation n’est toujours pas une garantie du développement de Crohn. Même si votre test est positif, ce n’est pas bénéfique, car (à ce stade, de toute façon) vous ne pouvez rien faire pour prévenir la maladie de Crohn.
“Parce qu’il n’existe actuellement aucune option de traitement préventif pour les MICI, ces informations tirées du test peuvent plutôt créer un fardeau psychologique pour les porteurs, au lieu d’instruire les médecins sur la façon de prévenir l’apparition de la maladie chez les porteurs de NOD2”, explique le Dr Hurtado Lorenzo.
L’avenir de la recherche sur les MII
Dans d’autres recherches en cours sur les MII, la génétique reste une préoccupation majeure. Par exemple, le tout premier test de pronostic génétique pour les MII vient d’être lancé au Royaume-Uni et en Irlande en avril 2019, explique le Dr Hurtado-Lorenzo, bien que NOD2 n’en fasse pas partie. Le test peut être utile aux médecins qui cherchent à mieux personnaliser les traitements pour les personnes atteintes de la maladie de Crohn, ajoute-t-il.
Le test, appelé PredictSure IBD , mesure l’expression de 17 autres gènes susceptibles d’être présents dans le sang des personnes atteintes d’une MII, soit la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse, au moment du diagnostic. “Des niveaux élevés et des niveaux faibles de ces 17 gènes peuvent pronostiquer un risque élevé ou un risque faible de développer une évolution agressive de la maladie inflammatoire de l’intestin, respectivement”, explique le Dr Hurtado-Lorenzo.
Au Royaume-Uni, une étude de 2019 sur Gut qui a été suivie après quatre ans a montré que le test réussissait à classer les patients atteints de MII dans des catégories de maladie agressive à haut risque ou à faible risque, ce qui a ensuite aidé à orienter les décisions de traitement.
Et, aux États-Unis, une étude évalue actuellement l’efficacité de ce test pour prédire le pronostic des MII chez les patients américains. Si ce test est approuvé, il deviendra le tout premier test de pronostic des MII approuvé aux États-Unis, une véritable étape. L’étude est encore au stade du recrutement, alors restez à l’écoute, mais la Crohn’s and Colitis Foundation espère que les résultats montreront qu’elle est aussi réussie que dans l’étude britannique.
Enfin, dans le laboratoire du Dr Núñez, lui et son équipe se concentrent sur les bactéries intestinales et l’alimentation dans des modèles animaux. « Par exemple, nos recherches portent sur le lien entre les mutations NOD2 et des bactéries spécifiques qui déclenchent la maladie de Crohn », dit-il.
En bout de ligne ? L’interaction du microbiote intestinal et de la génétique, aidée par des facteurs environnementaux, est actuellement le moteur de la recherche innovante de Crohn. Cela signifie-t-il que de vraies réponses sur les causes de cette MII sont enfin à portée de main ? Surveillez cet endroit.
