Êtes-vous à risque de récidive tardive du cancer du sein ?

Comprendre votre risque de récidive du cancer du sein est essentiel, d’autant plus que les tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes ont un risque plus élevé de récidiver plus de cinq ans après le traitement. Bien qu’elles aient suivi les premiers traitements, les personnes atteintes de ces cancers sont confrontées à un risque persistant qui peut s’étendre sur deux décennies.

Pourquoi les tumeurs sensibles aux hormones récidivent-elles ?

Être conscient du risque de récidive tardive est crucial. Beaucoup sont surprises lorsque le cancer du sein réapparaît 15 ans plus tard. Les proches qui ne comprennent pas ce risque peuvent être moins solidaires face à la peur d’une récidive.

L’hormonothérapie peut avoir un effet significatif sur le risque de récidive. L’estimation de ce risque peut aider à déterminer qui devrait recevoir un traitement hormonal prolongé (au-delà de cinq ans). Les récidives tardives peuvent différer des rechutes précoces (dans les cinq ans) en ce qui concerne les sites de métastases et la survie.

Des facteurs tels que la taille de la tumeur, le nombre de ganglions lymphatiques impliqués et l’état des récepteurs affectent le risque de récidive tardive, mais la biologie de la tumeur a le plus grand impact. La recherche se concentre sur l’évaluation de l’expression des gènes et du nombre de copies pour prédire le risque.

Dans l’ensemble, le risque de récidive d’une tumeur positive aux récepteurs des œstrogènes entre cinq et 20 ans après le diagnostic varie de 10 % à plus de 41 %. Les personnes atteintes de ces tumeurs restent à risque toute leur vie.

Quelle est la fréquence des récidives tardives du cancer du sein ?

Les cancers du sein hormono-sensibles (ceux qui sont positifs aux récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone) représentent environ 70 % des cancers du sein.Ce sont ces tumeurs qui sont plus susceptibles (plus de 50 %) de récidiver après cinq ans qu’au cours des cinq premières années suivant le diagnostic, bien que certaines tumeurs triples négatives présentent également un risque.

Dans le passé, on en savait moins sur les métastases tardives, car de nombreuses études suivaient les personnes pendant une courte période seulement, par exemple pendant une période de cinq ans après le diagnostic.

Pour mieux comprendre l’incidence des récidives tardives, une étude de 2017 publiée dans leJournal de médecine de la Nouvelle-Angleterrea examiné l’incidence des récidives entre cinq et 20 ans après le diagnostic chez des personnes âgées de moins de 75 ans qui ne présentaient aucun signe de cancer (étaient indemnes de maladie) après cinq ans de traitement hormonal (tamoxifène ou inhibiteur de l’aromatase).

Pour ceux qui avaient des tumeurs à récepteurs hormonaux positifs, il y avait un taux constant de récidive chaque année de cinq ans à 20 ans. Un petit nombre de personnes atteintes d’un cancer du sein triple négatif ont également connu des récidives tardives.

De nombreuses survivantes du cancer du sein sous-estiment leur risque de récidive tardive.

Récidive précoce ou tardive : quelle est la différence ?

Une récidive du cancer du sein peut être dévastatrice à tout moment. Une récidive précoce survient généralement dans les cinq années suivant le diagnostic. Une récidive tardive survient cinq ans ou plus plus tard.

Comprendre la récidive

La récidive du cancer du sein peut être locale (au sein du sein), régionale (impliquant les ganglions lymphatiques voisins) ou distante (avec propagation à des zones telles que les os, les poumons, le foie ou le cerveau).

Les métastases à distance sont liées à un taux de survie inférieur à celui du cancer local ou régional. Cette section se concentre sur les récidives distantes.

Facteurs de risque de récidive globale

Plusieurs facteurs de risque augmentent globalement le risque de récidive (combinant les récidives précoces et tardives). Ceux-ci incluent :

• Taille de la tumeur: Les tumeurs plus grosses sont plus susceptibles de récidiver que les plus petites, à la fois précocement et tardivement.
• Ganglions lymphatiques positifs : les tumeurs qui se sont propagées aux ganglions lymphatiques sont plus susceptibles de récidiver à tout moment que celles qui ne se sont pas propagées.
• Âge au moment du diagnostic: La récidive du cancer du sein est plus fréquente chez les personnes plus jeunes.
• Traitements reçus et réponse aux traitements: La chimiothérapie et l’hormonothérapie (tamoxifène ou inhibiteurs de l’aromatase) réduisent le risque de récidive au cours des cinq premières années.
• Grade de la tumeur : les tumeurs plus agressives (grade 3) sont plus susceptibles de récidiver que les tumeurs moins agressives (par exemple, grade 1), en particulier au cours des cinq premières années.

Certains facteurs ne semblent pas affecter le risque de récidive. Les taux de récidive sont les mêmes pour les personnes ayant subi une mastectomie ou une tumorectomie avec radiothérapie et sont également les mêmes pour les personnes ayant subi une mastectomie simple ou double.

État du récepteur et récidive : précoce et tardive

En discutant du statut des récepteurs et des taux de récidive, il est important de noter qu’il n’y a pas deux tumeurs identiques et que les cancers du sein, même ceux ayant le même statut de récepteur, constituent un groupe de tumeurs hétérogène. Cela dit, le statut du récepteur joue un rôle important dans le moment où les récidives peuvent survenir.

Dans le cas des tumeurs négatives aux récepteurs des œstrogènes (HER2-positif ou triple négatif), le risque de récidive culmine environ deux ans après le diagnostic et est relativement rare après cinq ans.

En revanche, les tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone sont plus susceptibles de récidiver plus de cinq ans après le diagnostic qu’au cours des cinq premières années chez les personnes traitées par hormonothérapie. Cela dit, certaines tumeurs hormono-positives sont plus susceptibles de récidiver plus tard que d’autres.

Dans le cas du cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs (tumeurs sensibles aux hormones), plus de la moitié des récidives surviennent après cinq ans.

Traitements et récidives : précoces et tardives

Les traitements jouent également un rôle dans les récidives précoces et tardives. Si la chimiothérapie peut réduire considérablement le risque de récidive au cours des cinq premières années, elle a beaucoup moins d’influence sur le risque de récidive tardive.

L’hormonothérapie réduit le risque de récidive au cours des cinq premières années (elle diminue le risque de plus d’un tiers avec le tamoxifène et encore plus avec les inhibiteurs de l’aromatase), mais peut également réduire le risque de récidive tardive. C’est cette réduction du risque qui a conduit à recommander de prolonger au-delà de cinq ans le traitement hormonal pour les personnes à haut risque.

Il a été démontré que la prolongation du traitement hormonal de cinq à dix ans réduit le risque de récidive tardive, mais le risque de récidive doit être mis en balance avec les effets secondaires de la poursuite du traitement.

Une étude de 2019 a révélé que les personnes atteintes de tumeurs luminales A continuaient à bénéficier d’un bénéfice significatif du traitement au tamoxifène pendant 15 ans après le diagnostic.

L’ajout de bisphosphonates (Zometa ou Bonefos) à un inhibiteur de l’aromatase chez les personnes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce peut améliorer la survie, mais il est trop tôt pour déterminer l’effet sur les récidives tardives. Les bisphosphonates réduisent le risque de métastases osseuses, mais les sites les plus courants de récidive tardive à distance sont le cerveau, le foie et les poumons.

Quelles sont les causes de la récidive tardive du cancer du sein ?

Comme indiqué précédemment, les facteurs de risque de récidive tardive peuvent différer de ceux des récidives qui surviennent au cours des cinq premières années.

Taille de la tumeur et statut des ganglions lymphatiques

Le risque de récidive est lié à la taille de la tumeur d’origine ainsi qu’au nombre de ganglions lymphatiques positifs, même si ces facteurs ne peuvent à eux seuls expliquer toutes les récidives.

Dans l’étude de 2017, les femmes natales qui n’avaient plus de cancer après cinq ans de traitement hormonal présentaient le risque de récidive le plus élevé si elles avaient de grosses tumeurs qui s’étaient propagées à quatre ganglions lymphatiques ou plus (40 % au cours des 15 années suivantes). Le risque le plus faible a été observé chez les personnes atteintes de petites tumeurs sans ganglions.

Le risque de récidive de ces petites tumeurs sans ganglions reste cependant significatif, à environ 1 % par an jusqu’à au moins 20 ans après le diagnostic.En raison de l’espérance de vie du cancer du sein métastatique (actuellement environ trois ans), le risque de décès est quelque peu en retard par rapport à la récidive.

Dans ces fourchettes, le risque de récidive était plus élevé chez les femmes présentant des tumeurs plus grosses (T2) que des tumeurs plus petites (T1). Le grade tumoral et le Ki-67 n’avaient qu’une valeur prédictive modérée, et le statut des récepteurs de progestérone et le statut HER2 n’avaient aucune valeur prédictive dans cette étude.

Il est à noter que les femmes qui avaient un à trois ganglions lymphatiques positifs étaient deux fois plus susceptibles de voir leur cancer réapparaître à distance entre cinq et 20 ans après le diagnostic qu’au cours des cinq premières années. Ceux qui ont des tumeurs sans ganglions étaient environ quatre fois plus susceptibles d’avoir une récidive tardive que précoce.

Le taux de récidive constant signifie que le risque de récidive d’un cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes entre 15 et 16 ans après le diagnostic est le même qu’entre cinq et six ans.

Statut des récepteurs de progestérone

Les tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes mais négatives à la progestérone semblent présenter un risque plus élevé de récidive au cours des cinq premières années, en particulier dans les tumeurs hautement prolifératives.

Cependant, un cancer du sein à récepteurs de progestérone positifs a été identifié comme un facteur de risque de récidive tardive dans une étude de cas portant sur quatre patientes qui ont rechuté 10 ans après le diagnostic initial.

Positivité des récepteurs aux œstrogènes

Plutôt que simplement « présent ou absent », il existe différents degrés de sensibilité aux œstrogènes, certaines tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes étant beaucoup plus sensibles à l’effet des œstrogènes que d’autres.

Dans une étude de 2016, presque toutes les personnes ayant connu des rechutes tardives avaient des titres de récepteurs aux œstrogènes élevés (supérieurs ou égaux à 50 %). Les cancers de grade tumoral inférieur étaient également plus susceptibles de récidiver après cinq ans.

Impact d’une récidive tardive

L’impact d’une récidive tardive à distance ne saurait être suffisamment souligné. Une fois métastatique, le cancer du sein n’est plus curable. Même s’il existe des survivantes à long terme d’un cancer du sein de stade 4 (métastatique), l’espérance de vie moyenne n’est actuellement que d’environ trois ans.

Comment prédire la récidive tardive du cancer du sein ?

Compte tenu de l’importance des rechutes tardives et à distance du cancer du sein, les chercheurs ont étudié plusieurs façons de prédire les récidives tardives.

Un calculateur (CTS-5 Calculator) est un outil qui utilise la taille de la tumeur, le nombre de ganglions lymphatiques, l’âge et le grade de la tumeur pour prédire une récidive à distance après cinq ans de traitement endocrinien. Il divise le risque de récidive au cours des cinq à dix prochaines années en risque faible (moins de 5 %), risque intermédiaire (5 % à 10 %) ou risque élevé (supérieur à 10 %).

Malheureusement, les résultats cliniques, pathologiques (au microscope) et de sous-typage immunohistochimique (état des récepteurs) peuvent donner une estimation, mais sont limités dans leur capacité à prédire une récidive tardive pour un individu spécifique.

Pour cette raison, les chercheurs ont évalué les facteurs biologiques (sous-typage moléculaire) afin de mieux déterminer les personnes à risque. Les sous-types moléculaires peuvent être divisés en :

• Sous-types intrinsèques, basé sur l’expression des gènes (PAM50)
• Sous-types intégratifs, basé sur le nombre de copies et l’expression des gènes (IntClust)

Dans l’ensemble, un panel de tests génomiques semble être beaucoup plus précis que n’importe quel test individuel.

Sous-types intrinsèques et récidive tardive

Plusieurs méthodes différentes ont été évaluées pour leur capacité à prédire une récidive tardive. Certains d’entre eux incluent :

Expression plus élevée de gènes sensibles aux œstrogènes: Une étude de 2018 a révélé que les personnes atteintes d’un cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs/HER2 négatif qui présentaient une expression plus élevée de gènes sensibles aux œstrogènes (à l’aide de profils d’ARNm) et qui n’étaient pas traitées par une hormonothérapie prolongée présentaient un risque élevé de récidive après cinq ans.

Essais multigéniques: Plusieurs tests multigéniques peuvent aider à prédire une récidive tardive, mais l’utilisation de ces informations pour déterminer quand prolonger l’hormonothérapie nécessite des recherches supplémentaires. Une évaluation réalisée en 2018 d’une signature de 18 gènes sur 10 ans a révélé que les informations concernant le pronostic étaient similaires à celles d’autres tests, notamment le score de récidive Oncotype DX, le score de risque de récidive Prosigna PAM50, l’indice de cancer du sein et l’IHC4.

Sous-types intégratifs et récidive tardive

Selon les résultats d’une étude de 2019 publiée en ligne dans Nature.

Quatre sous-types intégratifs ont été identifiés et associés à un risque élevé de récidive tardive (un taux de récidive de 47 % à 62 %). Au total, ces quatre sous-types représentaient environ 26 % des cancers du sein positifs aux récepteurs des œstrogènes et HER2 négatifs.

Ces sous-types comprenaient des tumeurs qui présentaient un nombre de copies enrichi et des altérations de gènes censés piloter la croissance du cancer (mutations ou altérations motrices), notamment :

• CCND1
• FGF3
• EMSY
• PAK1
• RSF1
• ZNF703
• FGFR1
• RPS6KB1
• MYC

Il convient de noter que plusieurs d’entre eux sont ciblables, ce qui signifie qu’il existe actuellement des thérapies ciblées ciblant la mutation génétique ou une autre altération.

Les chercheurs ont également pu identifier un sous-groupe de tumeurs triple négatives peu susceptibles de récidiver après cinq ans, ainsi qu’un sous-groupe dans lequel les personnes continuent à courir un risque de récidive tardive. Un calculateur de récidive du cancer du sein comprenant des sous-types intégratifs a été développé, mais actuellement, il est destiné uniquement à des fins de recherche.

Cellules tumorales circulantes 5 ans après le diagnostic

En outre, une biopsie liquide (échantillons de sang) visant à détecter la présence de cellules tumorales circulantes cinq ans après le diagnostic peut également aider à prédire une récidive tardive.

Dans une étude de 2018 publiée dans leJournal de l’Association médicale américaine(JAMA), les femmes qui avaient des cellules cancéreuses dans leur sang (cellules tumorales circulantes) cinq ans après le diagnostic étaient environ 13 fois plus susceptibles de subir une récidive que celles qui n’en avaient pas.

Le résultat n’était significatif que pour les femmes qui avaient des tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes, et aucune des femmes qui avaient des cellules tumorales circulant dans le sang mais des tumeurs négatives aux récepteurs des œstrogènes n’ont connu de récidive.

L’utilisation de biopsies liquides pour prédire la récidive en est encore au stade expérimental et n’est actuellement pas utilisée pour décider si l’hormonothérapie doit être poursuivie ou non au-delà de cinq ans.

Cela dit, ces résultats, ainsi que le sous-typage moléculaire, laissent espérer que les médecins seront mieux à même de prédire qui devrait recevoir un traitement hormonal prolongé à l’avenir.

Comprendre pourquoi le cancer du sein réapparaît plus tard

Les raisons pour lesquelles les cellules cancéreuses peuvent rester inactives pendant de longues périodes ont jusqu’à présent échappé aux chercheurs et sont très difficiles à étudier. Les cellules cancéreuses dormantes sont difficiles à détecter et les recherches font défaut.

Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer comment ces cellules restent dormantes et comment elles peuvent être réactivées ou « se réveiller ». Bien qu’elles soient dormantes, ces cellules constituent en fait la plus grande menace pour les personnes diagnostiquées à un stade précoce de la maladie.

On pense que dans la plupart des cas, les cellules cancéreuses du sein métastasent (en petit nombre ou micrométastases) avant que le cancer ne soit détecté, et environ 30 % des personnes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce ont des cellules cancéreuses dans leur moelle osseuse. Puisque ces cellules ne se divisent pas activement, elles ne sont pas sensibles aux traitements tels que la chimiothérapie qui interfèrent avec la division cellulaire.

Le microenvironnement tumoral joue également probablement un rôle, quel que soit le mécanisme. Les cellules cancéreuses ne fonctionnent pas seules, mais « recrutent » des cellules normales à proximité pour les aider à croître et à survivre.

Les interférences entre les cellules cancéreuses métastatiques et le microenvironnement tumoral peuvent affecter la surveillance immunitaire (si le système immunitaire détecte ou non les cellules cancéreuses), l’angiogenèse (la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins qui permettent à une tumeur de se développer), etc.

En 2019, des scientifiques ont découvert un ensemble de gènes qui semblent aider à maintenir certaines cellules cancéreuses (myélome) en dormance, laissant espérer que des progrès dans la compréhension de la biologie de la dormance sont proches.

Compte tenu de l’importance des cellules cancéreuses dormantes, le Royaume-Uni a lancé un défi (Grand Challenge Award) aux scientifiques pour identifier et cibler les cellules cancéreuses dormantes. Si des traitements pouvaient être développés pour maintenir les cellules cancéreuses dans leur état dormant ou, au contraire, pour les éliminer même lorsqu’elles sont dormantes, des progrès majeurs pourraient être réalisés en termes de survie.

Moyens de réduire le risque de cancer du sein tardif

Pour les personnes atteintes d’un cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs (et de certaines tumeurs triples négatives), il est essentiel de réduire le risque de récidive tardive afin de réduire les décès dus à la maladie.

Traitement médical

Alors que la chimiothérapie réduit principalement les récidives précoces, l’hormonothérapie peut réduire le risque de récidive tardive. Malheureusement, le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase ont tous deux des effets secondaires qui peuvent réduire la qualité de vie d’une personne.

En outre, les risques et les avantages d’une prolongation du traitement au-delà de cinq ans doivent être soigneusement pesés pour chaque individu. Après cinq ans de traitement au tamoxifène, la prolongation du traitement de cinq ans supplémentaires par le tamoxifène ou un inhibiteur de l’aromatase réduit le risque de récidive tardive de 2 à 5 %.

Certaines études (mais pas toutes) suggèrent que l’utilisation régulière d’aspirine est associée à un risque plus faible de récidive. Une étude danoise portant sur tous les cas de cancer du sein non métastatiques signalés dans une base de données cliniques entre 1996 et 2004 a révélé que l’aspirine pourrait avoir un effet anticancéreux, en particulier dans les 15 années suivant le diagnostic.

Cependant, la prise d’aspirine présente également des effets secondaires. Discutez avec vos oncologues des avantages et des risques, surtout s’il existe d’autres raisons pour lesquelles l’aspirine peut être bénéfique pour vous, par exemple pour réduire le risque de maladie cardiaque.

Ce que vous pouvez faire vous-même

Il y a certaines choses que vous pouvez faire de manière proactive pour réduire le risque de récidive tardive :

• Exercice régulier(30 minutes par jour) est associé à un risque plus faible de décès par cancer du sein ainsi que de décès toutes causes confondues.
• Il est important que chacun fasse tester son taux de vitamine D, même si le rôle de la vitamine D est encore incertain. La carence en vitamine D est associée à une perte osseuse, une préoccupation pour la plupart des personnes atteintes d’un cancer du sein.
• Perdre du poidssi vous êtes en surpoids ou si vous maintenez un poids santé, il est également important. Les cellules graisseuses produisent des œstrogènes, et plus vous en avez, plus vous en aurez dans votre corps. Les œstrogènes peuvent provoquer le développement et la croissance de cancers du sein à récepteurs hormonaux positifs.

Orientations futures

Des recherches sont en cours non seulement pour mieux comprendre qui peut présenter une récidive tardive, mais également pour évaluer les méthodes potentielles permettant de réduire ces récidives. Les études actuelles portent sur l’aspirine, les acides gras oméga-3 et le traitement adjuvant – l’étude « CLEVER » avec Afinitor (évérolimus) et Plaquenil (hydroxychloroquine) – dans l’espoir de cibler les cellules cancéreuses dormantes, et plus encore.

Les chercheurs se demandent également si l’utilisation d’inhibiteurs de CDK4/6, tels qu’Ibrance (palbociclib) ou Kisqali (ribociclib), dans le cancer du sein à un stade précoce pourrait réduire les récidives, mais il n’existe aucune preuve pour le moment.

Empêcher les cellules cancéreuses dormantes de « se réveiller »

Malgré leur importance, la recherche sur ce qui déclenche le réveil des cellules cancéreuses dormantes en est à ses balbutiements.

Dépistage des récidives

Bien que certains tests puissent détecter une récidive du cancer du sein avant l’apparition des symptômes (par exemple, biomarqueur), il n’a pas été démontré que le diagnostic précoce d’une récidive améliore les taux de survie à l’heure actuelle.

Faire face à la peur de la récidive

Faire face à la peur d’une récidive peut être difficile, surtout lorsque le risque de récidive persiste, comme dans le cas des cancers du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs. Dans le passé, de nombreuses personnes pensaient que s’ils atteignaient la barre des cinq ans, leurs chances de retrouver leur domicile étaient élevées. Des recherches à plus long terme ont malheureusement dissipé cette croyance.

Un certain degré de peur peut être une bonne chose. La prise de conscience du fait que le cancer du sein peut réapparaître incite souvent les gens à être prudents lors des rendez-vous de suivi et à modifier leur mode de vie sain pour réduire les risques. Pourtant, trop de peur peut être paralysante.

Si vous souffrez de cette peur, il peut être judicieux de demander l’aide d’un professionnel. Et en fait, certaines études ont même établi un lien entre le soutien psychologique et la survie.

Le mythe et la stigmatisation de la cure « 5 ans »

Beaucoup de gens croient encore que le cancer du sein, même une maladie hormono-positive, est essentiellement guéri après cinq ans. Les proches qui ne comprennent pas les récidives tardives peuvent minimiser vos sentiments ou vous critiquer lorsque vous pensez « tumeur cérébrale » à chaque fois que vous avez un mal de tête.

En attendant que les informations sur les récidives tardives soient plus largement connues, vous devrez peut-être informer vos proches du risque et des raisons pour lesquelles vous devriez vous inquiéter lorsque vous développez des symptômes nouveaux ou inexpliqués.

Quand le cancer récidive après 5 ans

Lorsque le cancer récidive à distance, il ne s’agit plus d’un cancer du sein à un stade précoce. Les caractéristiques du cancer peuvent également changer. Les tumeurs initialement positives pour les récepteurs des œstrogènes peuvent maintenant être négatives et vice versa (ce que l’on appelle « discordance »). Le statut HER2 peut également changer.

Pour cette raison, et parce qu’il existe désormais un certain nombre d’altérations pouvant être ciblées (médicaments capables de traiter des modifications génétiques spécifiques), il est important que les personnes subissent une biopsie et des tests génétiques de leur tumeur (comme le séquençage de nouvelle génération).

Pronostic de la récidive tardive ou précoce du cancer

Une récidive tardive est associée à un meilleur pronostic qu’une récidive précoce dans le cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs. Une étude de 2018 enCancer du sein cliniqueont constaté que la survie après récidive était significativement plus longue chez les personnes présentant une récidive tardive ou précoce (52 mois contre 40 mois). Dans cette étude, les poumons étaient le site le plus fréquent de récidive tardive à distance.