L’hypertension pulmonaire est-elle une maladie génétique ?
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est classée comme idiopathique (IPAH), héréditaire ou associée à d’autres affections, telles que les maladies du tissu conjonctif, les cardiopathies congénitales, l’hypertension portale et l’exposition à des médicaments ou à des toxines. Lorsque la maladie est transmise des parents aux enfants, elle est classée comme hypertension artérielle pulmonaire héréditaire (HPAH). Concernant la base génétique de l’HTAP, le principal gène impliqué est le récepteur morphogénétique osseux de type II (BMPR2), situé sur le chromosome 2q33. L’une des grandes avancées dans cette maladie a été la connaissance des altérations génétiques qui influencent son développement. Il y a plus de 15 ans, le gène le plus important, BMPR2, a été identifié et depuis, près de 400 mutations de ce gène ont été connues.
Des mutations de ce gène ont été identifiées chez plus de 80 pour cent des patients atteints d’HPAH, bien que seulement 20 pour cent des porteurs finissent par développer la maladie. Cela signifie que la présence de mutations du gène BMPR2 suppose une forte augmentation du risque de souffrir d’HTAP, mais n’implique pas avec certitude que le patient va souffrir de la maladie. D’un autre côté, la fréquence des mutations de BMPR2 chez les patients atteints d’IPAH est beaucoup plus faible, comprise entre 6 et 40 pour cent. Étant donné qu’il s’agit de mutations héritées de manière autosomique dominante (si un père en est atteint et que l’enfant le reçoit, il peut développer la maladie) ; l’étude génétique est une option à discuter.
Environ 70 à 80 pour cent des patients atteints de la forme familière de la maladie, c’est-à-dire chez lesquels plusieurs membres d’une même famille sont touchés, sont porteurs de l’une de ces mutations. Cependant, entre 15 et 25 pour cent des personnes souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire sans cause connue ou des membres de leur famille qui en souffrent (les formes dites sporadiques) sont également porteurs d’une mutation. Ces données semblent indiquer qu’une étude génétique pourrait aider à identifier la possibilité de développer une HTAP et à la diagnostiquer précocement, mais c’est un sujet qui suscite encore des débats en raison des implications éthiques impliquées.
Réaliser des études génétiques est « problématique »
Selon les experts, mener une étude génétique, en particulier dans l’enfance, est très problématique car elle peut stigmatiser l’enfant avec une maladie dont il ne souffrira peut-être pas au cours de sa vie. C’est pourquoi elle doit être analysée très attentivement avec les parents, mais en offrant toujours la possibilité de réaliser cette étude.
Le taux de détection de certaines mutations de gènes connus est d’environ 75 pour cent dans l’HPAH, mais le déficit de mutation reste inexpliqué ; même après une étude moléculaire minutieuse de ces gènes, dans de nombreux cas, aucune mutation n’est trouvée. Pour identifier d’autres variantes génétiques prédisposant à l’HTAP, les chercheurs ont exploité la puissance du séquençage de nouvelle génération pour identifier avec succès des gènes supplémentaires, ce qui ajoute de nouveaux gènes ayant un impact potentiel sur le développement de cette maladie. De plus, des facteurs génétiques prédisposants communs à l’hypertension artérielle pulmonaire peuvent être identifiés dans tout le génome grâce à des études d’association.
La disponibilité des diagnostics de génétique moléculaire a ouvert un nouveau champ de prise en charge des patients, y compris le conseil génétique en cas de maladie grave, sachant que le principal gène prédisposant a une pénétrance très variable selon les familles. L’information moléculaire peut être extraite de l’étude génomique des tissus affectés par l’HTAP, en particulier des tissus et des cellules vasculaires pulmonaires, pour obtenir une vision des mécanismes qui conduisent au développement de la maladie. Les techniques génomiques à haut débit, basées sur le séquençage de nouvelle génération, permettent désormais de quantifier et d’analyser avec précision l’acide ribonucléique et différentes espèces de ces ARN, dont les micro-acides ribonucléiques. Il s’agit d’une voie prometteuse dans laquelle travaillent les experts car elle permet une étude à l’échelle génomique des mécanismes épigénétiques ou régulateurs qui incluent la méthylation de l’acide désoxyribonucléique, la méthylation des histones et l’acétylation, ou la liaison au facteur de transcription.
Conclusion
Selon les chercheurs, même si les conséquences de la maladie étaient connues, on savait très peu de choses sur la cause de cette maladie chez certains de ces patients.
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