L’hypertension pulmonaire du groupe II due à une maladie du cœur gauche (PH-LHD) est la plus fréquente chez les patients atteints d’hypertension pulmonaire dans le monde. En particulier, la cardiopathie valvulaire (VHD) est la principale cause de ce type d’HTP. Les maladies des valvules mitrales et aortiques augmentent la progression de l’HTP et activent une cascade de remodelage veineux et des petites artères, une hypertension artérielle-pulmonaire non réversible et un dysfonctionnement ventriculaire droit. Les recherches sur le traitement du PH-LHD au cours de la dernière décennie ont été vastes. La plupart des candidats médicaments étaient axés sur la vasodilatation pulmonaire, la fonction endothéliale et le remodelage vasculaire. Les médicaments inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase (PDE5) sont efficaces dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, mais les résultats sont insignifiants dans ce domaine. Le sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 sont souvent utilisés hors AMM pour soulager cette affection. Il s’est développé comme un puissant médicament candidat thérapeutique oral de première intention pour les patients symptomatiques d’HTAP qui n’ont pas d’indications pour un traitement par prostacycline intraveineuse.
Quelle est l’efficacité du sildénafil pour l’hypertension pulmonaire du groupe 2 ?
Le composé sildénafil a été développé en 1986 par le groupe Pfizer pour traiter l’hypertension. Le composé d’essai est sélectif et a montré une puissante activité antagoniste au PDF-5 (phosphodiestérase de type 5), provoquant une vasodilatation et une inhibition plaquettaire. Cela s’avère être une alternative efficace aux autres médicaments contre l’angine de poitrine pour le traitement de l’HTP. Il est généralement prescrit comme médicament oral sans autre interaction médicamenteuse. C’est un médicament bien toléré qui ne nécessite pas de surveillance continue. Le sildénafil est présent en concentrations élevées dans les artères pulmonaires et les corps caverneux et est impliqué de manière significative dans les effets antiprolifératifs. Il n’a été associé à aucun effet indésirable majeur dans aucun des sous-types d’HTP pour lesquels il a été étudié.
Mécanisme du sildénafil
Le sildénafil empêche la dégradation du GMPc et augmente indirectement son niveau. Le GMPc provoque une vasodilatation, qui à son tour diminue la pression, qui résulte principalement de la modulation de l’activité des canaux ioniques par le GMPc. Les vasodilatateurs (sildénafil) augmentent le flux sanguin (améliorent l’hémodynamique) et empêchent également le remodelage via la modulation du NO et du GMPc de la prolifération des muscles lisses et de l’apoptose. L’une des études de recherche a montré que le sildénafil obstruait la synthèse de l’ADN et la prolifération cellulaire induites par le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), et inhibait la prolifération cellulaire induite par l’hypoxie. La dégradation du sildénafil se produit principalement par l’enzyme cytochrome hépatique P450. Les patients âgés ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 et présentant une cirrhose hépatique ont une clairance réduite du sildénafil. Lors des tests d’effort, la consommation maximale d’oxygène était plus élevée dans le groupe traité au sildénafil que dans le groupe placebo.
Application clinique
Il existe un petit cas de rapport disponible sur la sécurité et l’efficacité du sildénafil. Mais l’utilisation de ce médicament chez les patients souffrant d’hypertension pulmonaire a augmenté intensément. De futurs essais à grande échelle et bien conçus sont essentiels pour orienter les médecins dans le traitement des populations non étudiées qui pourraient bénéficier du sildénafil.
Thérapie combinée
L’association tréprostinil (sous-cutanée) et sildénafil (oral) a amélioré l’état des patients atteints d’HTP chronique. La durée de l’exercice sur tapis roulant et le score de fatigue due à la dyspnée étaient meilleurs et la réponse des patients était positive. Une autre étude a porté sur des patients atteints d’HTAP idiopathique, de CREST (calcinose, phénomène de Raynaud, dysfonctionnement œsophagien, sclérodactylie, télangiectasie), d’anomalie vasculaire congénitale et de maladie thromboembolique chronique traités par monoxyde d’azote (NO) inhalé suivi d’iloprost inhalé plus sildénafil. Avec le traitement combiné par l’iloprost et le sildénafil, l’effet était plus prononcé et plus durable, et la réponse vasodilatatrice était plus importante. Le béraprost associé au sildénafil a entraîné une diminution plus puissante de la maladie et un effet thérapeutique plus long.
Le sildénafil se révèle prometteur en tant que traitement utile dans de nombreux rapports de cas d’HTP provenant de diverses causes. Tels que la maladie thromboembolique pulmonaire, l’HTP associée à la fibrose pulmonaire, l’insuffisance cardiaque, la chirurgie cardiaque et la transplantation cardiaque, les patients pédiatriques atteints d’HTAP, d’hypertension portopulmonaire, d’HTAP associée à l’hémolyse et d’HTAP associée au VIH. Au cours des deux dernières décennies, le sildénafil a fait d’énormes progrès dans le traitement des patients atteints d’HTP, entraînant une amélioration significative de la morbidité et de la mortalité. Cependant, certaines études indiquent qu’un traitement par sildénafil oral à raison de 40 mg trois fois par jour est efficace. pendant 6 mois chez les patients présentant une PH persistante après une correction réussie de la LHD-PH due à la VHD est associée à des résultats cliniques défavorables par rapport au placebo.
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