L’éflornithine peut-elle traiter la maladie du sommeil ou la trypanosomiase africaine ?

Cet article traite de :

• Étiologie de la maladie du sommeil
• Les formes et la prévalence géographique de la maladie du sommeil
• Le scénario de traitement de la maladie du sommeil
• L’éflornithine peut-elle traiter la maladie du sommeil ou la trypanosomiase africaine ?
• Effet physiologique de l’éflornithine sur le parasite de la maladie du sommeil
• Expérience clinique du traitement de la maladie du sommeil avec l’éflornithine
• Progrès supplémentaires dans la thérapie à base d’éflornithine pour la maladie du sommeil

Étiologie de la trypanosomiase humaine africaine (THA) ou maladie du sommeil

Les trypanosomes africains sont des protozoaires unicellulaires appartenant à l’espèce Trypanosoma brucei. Ce sont des parasites sanguins hémoflagellés de l’homme, des animaux et de la mouche tsé-tsé. La piqûre de la mouche tse-ste transmet les trypanosomes à l’hôte mammifère, où ces parasites extracellulaires se propagent par division cellulaire dans le sang, les ganglions lymphatiques, les liquides interstitiels et le liquide céphalo-rachidien. Chez l’homme, cette maladie est appelée maladie du sommeil. L’infection est indiquée par les symptômes classiques de la maladie du sommeil, tels qu’une fièvre récurrente, des frissons, des maux de tête sévères, des frissons, des douleurs musculaires, un œdème incluant un gonflement du visage, des lésions cutanées, des éruptions érythémateuses, une lymphadénopathie, une encéphalite et une faiblesse extrême. La maladie doit son nom aux symptômes tardifs de l’infection, lorsque le parasite traverse la barrière hémato-encéphalique et se multiplie dans le cerveau, entraînant d’abord une léthargie suivie d’un dysfonctionnement du cerveau, d’une stupeur, conduisant finalement au coma et, s’il n’est pas traité à temps, à la mort. Parfois, le parasite est contracté par transfusion sanguine, transplantation d’organe et transmission verticale in utero de la mère au fœtus.
Une piqûre de mouche tsé-tsé libère les trypanosomes dans la circulation sanguine de l’hôte. Pendant que les parasites se répliquent par division cellulaire dans la circulation sanguine et les fluides extracellulaires, l’hôte lance une réponse immunitaire défensive pour contrôler l’infection en produisant une réponse anticorps spécifique au parasite. Le parasite est recouvert d’une couche d’une glycoprotéine étroitement emballée, qui passe à une forme antigénique différente lorsqu’elle rencontre une pression de sélection sous la forme d’un anticorps neutralisant de l’hôte afin d’échapper à la surveillance immunitaire. C’est pourquoi on l’appelle la glycoprotéine de surface variante ou VSG. Le parasite est complètement masqué dans cette couche de VSG et les anticorps n’ont donc aucun accès aux molécules sous-jacentes du parasite. Le passage de l’enveloppe VSG à un type antigénique différent rend les anticorps non pertinents, tandis que la forme commutée se multiplie et lance une nouvelle réponse anticorps. Cette interaction entre le système immunitaire de l’hôte et l’évasion de la réponse par le parasite se produit de manière répétée. Ainsi, le parasite reste toujours en avance sur la réponse immunitaire. Les parasites continuent de se développer dans la circulation sanguine, tandis que certains s’échappent vers les espaces tissulaires extracellulaires de divers organes, notamment le cœur, les systèmes lymphatiques, le liquide céphalo-rachidien et finissent par traverser la barrière hémato-encéphalique. Il existe deux formes d’infection : la lente ou chronique ; et la forme aiguë ou rapide. Dans la forme chronique, l’infection dure plusieurs mois, tandis que dans la forme aiguë, elle dure quelques semaines. L’infection du système nerveux central provoque de graves maux de tête, une lassitude, une somnolence continue, une ataxie suivie d’un coma profond. Dans tous les cas, sans intervention efficace, la mort est inévitable. La mouche tsé-tsé est infectée en prenant un repas de sang d’un hôte et le transmet à d’autres hôtes. Comme mentionné précédemment, l’hôte peut être humain ou animal, en particulier les bovidés domestiques et sauvages.

Les formes et la prévalence géographique de la maladie du sommeil

Comme mentionné précédemment, la maladie du sommeil peut se manifester soit par une forme lente ou chronique, soit par une infection rapide et fulminante. La différence est due aux deux sous-espèces du parasite Trypanosoma, à savoir Trypanosoma brucei gambinese et Trypansoma brucei rhodesiense. Bien que les deux sous-espèces infectent à la fois l’homme et les animaux, ces derniers sont plus à même de contrôler le parasite Typanosoma brucei rhodesiense, qui sert de réservoir à l’organisme, alors qu’il est mortel pour l’homme. L’infection à Trypanosoma brucei gambiense peut progresser lentement au fil des années et l’homme est donc également un réservoir de ces parasites. Une troisième sous-espèce, Trypanosoma brucei brucei, infecte les bovidés et l’homme, mais est efficacement contrôlée par l’homme et les bovidés sauvages. Chez les bovins, il provoque une maladie débilitante mortelle, également appelée Nagana, qui a un impact économique majeur sur l’élevage. Puisque cet article traite de la maladie du sommeil et des traitements disponibles, Trypanosoma brucei brucei ne sera pas abordé davantage.
Trypanosoma brucei gambiense est présent dans les régions occidentales et centrales du continent africain, tandis que Trypanosoma brucei rhodesiense est présent dans les régions orientales de l’Afrique. Les deux sous-espèces se trouvent en Ouganda. Trypanosoma brucei gambiense est responsable de plus de 95 % des cas signalés de maladie du sommeil (Brun, R., Don, R., Jacobs, R.T. et al., 2011. Développement de nouveaux médicaments contre la trypanosomiase humaine africaine. Futur microbiol. 6 (6), 677-691.; Simarro, P.P., Diarra, A., Ruiz Postigo, J.A., et al., 2011. Le programme de contrôle et de surveillance de la trypanosomiase humaine africaine de l’Organisation mondiale de la Santé 2000-2009 : la voie à suivre. PLoS Négl. Trop. Dis. 5 (2), e1007. réf ). Plus de 60 millions d’humains sont menacés par la trypanosomiase africaine en Afrique subsaharienne. Bien que la maladie ait été maîtrisée avec un succès relatif grâce aux efforts incessants de l’Organisation mondiale de la santé, 9 000 décès sont survenus en 2010 ; avec 0,6 million d’années de vie corrigées de l’incapacité (DALY) au cours de cette seule année (Lozano et al., 2012. Mortalité mondiale et régionale due à 235 causes de décès pour 20 groupes d’âge en 1990 et 2010 : une analyse systématique pour l’étude sur la charge mondiale de morbidité 2010. Lancet 380 (9859), 2095-2128. réf ). Alors que des formes parasitaires résistantes aux médicaments actuels continuent d’apparaître, on craint beaucoup que le nombre de décès et d’AVCI dus à la maladie du sommeil ne monte à nouveau en flèche (Vincent, I.M., Creek, D., Watson, D.G., et al., 2010. Un mécanisme moléculaire pour la résistance à l’éflornithine chez les trypanosomes africains. Pathog PLoS. 6 (11), e1001204.; ker, N., de Koning, H.P., Maser, P., Horn, D., 2013. Résistance aux médicaments dans la trypanosomiase africaine : l’histoire du mélarsoprol et de la pentamidine. Tendances Parasitol. 29 (3), 110-118. réf ).

Le scénario de traitement de la maladie du sommeil

Bien que des tentatives aient été faites continuellement pour créer des vaccins, jusqu’à présent, la variation antigénique de la variante de l’enveloppe glycoprotéique de surface du trypanosome africain rend la vaccination futile. La chimiothérapie est le pilier du traitement contre la maladie du sommeil depuis plus d’un siècle et continue de le rester, avec de nombreux défis encore non résolus. La plupart des médicaments disponibles n’ont qu’une efficacité limitée et se limitent à l’une ou l’autre forme de la maladie (Trypansoma brucei gambiense ou rhodesiense) et/ou au stade de l’infection clinique. D’autres limitations sont posées par le manque de fournitures et de moyens logistiques pour livrer les médicaments. Cependant, la limitation principale et la plus aggravante est que tous les médicaments traditionnels connus pour agir contre les parasites de la maladie du sommeil sont toxiques pour l’homme, certains dépassant de loin leur efficacité. Souvent, les patients succombent aux profils toxiques de ces médicaments plutôt qu’à la maladie en soi.

L’administration parentérale de suramine ou de pentamidine est utilisée pour traiter une infection à un stade précoce par Trypansoma brucei rhodesiense ou gambiense (Lourie, E., Yorke, W., 1937. Études en chimiothérapie. XVI. L’action trypanocide de la synthaline. Anne. Trop. Méd. Parasitol. 31, 435-445.; Steverding, D., 2010. Le développement de médicaments pour le traitement de la maladie du sommeil : une revue historique. Parasite. Vecteurs 3 (1), 15. ; Murthy, S., Keystone, J., Kissoon, N., 2013. Infections des pays en développement. Critique. Clinique de soins. 29 (3), 485-507. réf ). L’éflornithine et le mélarsoprol sont les médicaments utilisés pour contrôler l’infection à un stade avancé, mais une résistance parasitaire est apparue contre le mélarsoprol et l’éflornithine (Burri, C., Brun, R., 2003. Eflornithine pour le traitement de la trypanosomiase humaine africaine. Parasitol. Rés. 90 (Supplément 1), S49-S52.; Friedheim, E.A., 1949. Mel B dans le traitement de la trypanosomiase humaine. Suis. J.Trop. Méd. Hyg. 29 (2), 173-180.; Pepin, J., Milord, F., Guern, C., Schechter, P.J., 1987. Difluorométhylornithine pour la maladie du sommeil à Trypanosoma brucei gambiense arsénorésistante. Lancet 2 (8573), 1431–1433.) (Pepin, J., Milord, F., 1994. The Treatment of Human African Trypanosomiase. Adv. Parasitol. 33, 1–47.; Burri, C., Keiser, J., 2001. Enquêtes pharmacocinétiques chez des patients du nord de l’Angola réfractaires au traitement au mélarsoprol. Trop. Med. Int. Health 6 (5), 412-420.; Robays, J., Nyamowala, G., Sese, C. et al., 2008. Taux d’échec élevés du mélarsoprol pour la maladie du sommeil, République démocratique du Congo 14 (6), 966-967.; al., 2011. Résistance aux médicaments dans la trypanosomiase humaine africaine Future Microbiol 6 (9), 1037-1047. réf ). Bien qu’il soit utilisé pour traiter la maladie du sommeil depuis plus de quatre-vingts ans, le mélarsoprol est un dérivé de l’arsenic extrêmement toxique et peut provoquer une toxicité gastro-intestinale et rénale, une dermatite exfoliative, un arrêt cardiaque, une encéphalopathie et la mort (Brun, R., Don, R., Jacobs, R.T., et al., 2011. Développement de nouveaux médicaments contre la trypanosomiase humaine africaine. Futur microbiol. 6 (6), 677-691. réf ). 5 à 10 % des patients sous mélarsoprol souffrent d’encéphalopathie réactive d’origine médicamenteuse, dont 10 à 70 % décèdent (Griffin CA, Slavik M, Chien SC, Hermann J, Thompson G, Blanc O et al. Essai de phase I et étude pharmacocinétique de l’alpha-difluorométhylornithine intraveineuse et orale. Investir dans de nouveaux médicaments 1987;5:177-86.; Griffin CA, Slavik M, Chien SC, Hermann J, Thompson G, Blanc O et al. Essai de phase I et étude pharmacocinétique de l’intraveineuse et/ou de l’alpha-difluorométhylornithine. Investir dans de nouveaux médicaments 1987;5:177-86.; Blum, J., Nkunku, S. et Burri, C. (2001). Description clinique des syndromes encéphalopathiques et des facteurs de risque de leur apparition et de leur issue pendant le traitement au mélarsoprol de la trypanosomiase humaine africaine. Médecine tropicale et santé internationale 6, 390 – 400. ; Seixas, J. (2004). Enquêtes sur le syndrome encéphalopathique lors du traitement au mélarsoprol de la trypanosomiase humaine africaine. doctorat thèse, Instituto de Higiene e Medicina Tropical, Universidade Nova de Lisboa.; Burri, C. (2010). Chimiothérapie contre la trypanosomiase humaine africaine : existe-t-il une voie vers le succès ? Parasitologie 137, 1987 – 1994. réf)

Bien que l’éflornithine et le mélarsoprol soient les deux médicaments disponibles pour contrôler la trypanosmose une fois que le système nerveux central est impliqué en raison de leur capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique pour pénétrer dans le SNC, l’éflornithine est préférée en raison de deux facteurs cruciaux : premièrement : l’émergence plus lente de formes résistantes aux médicaments est associée à l’éflornithine (Brun, R., Schumacher, R., Schmid, C., et al., 2001. Le phénomène des échecs thérapeutiques dans la trypanosomiase humaine africaine. Trop. Méd. Int. Santé 6 (11), 906-914.; Bernhard, S.C., Nerima, B., Maser, P. et al., 2007. Populations de Trypanosoma brucei rhodesiense résistantes au mélarsoprol et à la pentamidine et leur résistance croisée. Int. J. Parasitol. 37 (13), 1443-1448.; Barrett, M.P., Vincent, I.M., Burchmore, R.J. et al., 2011. Résistance aux médicaments dans la trypanosomiase humaine africaine. Futur microbiol. 6 (9), 1037-1047. réf ).; et deuxièmement : il est beaucoup moins toxique que d’autres médicaments ciblant les trypanosomes, notamment le mélarsoprol. L’émergence de parasites résistants à l’éflornithine est largement surmontée par l’introduction d’une thérapie combinée de l’éflornithine avec l’antibiotique nifurtimox. Cependant, il existe une malheureuse limite à la meilleure option de traitement à l’éflornithine, car elle ne réussit pas à contrôler Trypanosoma brucei rhodesiense (Iten, M., Mett, H., Evans, A., et al., 1997. Les modifications des caractéristiques de l’ornithine décarboxylase expliquent la tolérance de Trypanosoma brucei rhodesiense à la D, L-alpha-difluorométhylornithine. Antimicrobien. Agents Chemother. 41 (9), 1922-1925.; Priotto, G., Kasparian, S., Ngouama, D., et al., 2007. Thérapie combinée nifurtimox-eflornithine pour le deuxième stade de la maladie du sommeil à Trypanosoma brucei gambiense : un essai clinique randomisé au Congo. Clin. Infecter. Dis. 45 (11), 1435-1442.; Priotto, G., Kasparian, S., Mutombo, W. et al., (2009). Thérapie combinée nifurtimox-eflornithine pour la trypanosomiase africaine de deuxième stade à Trypanosoma brucei gambiense : un essai multicentrique, randomisé, de phase III, de non-infériorité. Lancet 374, 56-64.); Murthy, S., Keystone, J., Kissoon, N., 2013. Infections des pays en développement. Critique. Clinique de soins. 29 (3), 485-507. réf ). De plus, il existe certains défis à surmonter lors de l’utilisation de l’éflornithine, tels que le coût élevé du médicament, la disponibilité limitée en raison d’une fabrication limitée, l’accès limité en raison de la logistique de distribution et la difficulté d’administration (Barrett, M.P., Vincent, I.M., Burchmore, R.J. et al., 2011. Résistance aux médicaments dans la trypanosomiase humaine africaine. Futur microbiol. 6 (9), 1037-1047 ; Simarro, P.P., Franco, J., Diarra, A., et al., 2012. Mise à jour sur l’utilisation sur le terrain des médicaments disponibles pour la chimiothérapie de la trypanosomiase humaine africaine. Parasitologie 139 (7), 842-846. réf ). Pendant ce temps, à la place de l’éflornithine, l’utilisation du mélarosoprol continue même pour les infections à Trypanosoma brucei gambiense. L’éflornithine est un médicament relativement nouveau. Il présente un taux de réussite élevé pour le traitement de la maladie du sommeil en raison de sa faible toxicité, de son profil relativement sûr et de son efficacité significative dans l’élimination de l’infection du SNC, basée sur un mécanisme d’action distinct de celui des autres médicaments ciblant les trypanosomes. L’éflornithine est rendue disponible en Afrique en grande partie grâce aux efforts de l’Organisation mondiale de la santé. En tant que meilleur choix de traitement disponible et le plus récent, le développement de l’éflornithine en tant que médicament pour traiter la maladie du sommeil est discuté plus en détail.

L’éflornithine peut-elle traiter la maladie du sommeil ou la trypanosomiase africaine ? Études pionnières sur l’éflornithine et sa découverte comme traitement de la maladie du sommeil

L’alpha-difluorométhylornithine (DFMO) ou Eflornithine (RMI 71 782), est un composé qui inhibe de manière irréversible la biosynthèse des polyamines par inhibition spécifique de l’enzyme ornithine décarboxylase qui catalyse la première étape de la synthèse des polyamines (Science. 17 octobre 1980;210(4467):332-4. Métabolisme des polyamines : une cible thérapeutique potentielle chez les trypanosomes. Bacchi CJ, Nathan HC, Hutner SH, McCann PP, Sjoerdsma A. réf ). L’éflornithine a été créée dans les années 1970 par le Centre de recherche international Merrell, à Strasbourg, en France. Identifié pour sa capacité à inhiber la réplication des cellules cancéreuses, (Casero Jr., R.A., Woster, P.M., 2009. Progrès récents dans le développement d’analogues de polyamines comme agents antitumoraux. J.Méd. Chimique. 52 (15), 4551-4573. ref ) l’efficacité de l’éflornithine en tant qu’agent anticancéreux a été testée dans des essais cliniques. Mais le médicament a été abandonné en raison du profil d’effets indésirables observé (Abeloff, M.D., Rosen, S.T., Luk, G.D., et al., 1986. Essais de phase II sur l’alpha-difluorométhylornithine, un inhibiteur de la synthèse des polyamines, dans le cancer du poumon à petites cellules avancé et le cancer du côlon. Traitement contre le cancer. 70 (7), 843-845. réf ). L’éflornithine reste un agent anticancéreux prophylactique potentiel contre le cancer de la peau, ainsi que contre l’effet de la chute des poils du visage (Inhibition du développement du carcinome épidermoïde métastatique chez les souris transgéniques à protéine kinase C par la -difluorométhylornithine accompagnée d’une dégénérescence marquée des follicules pileux et d’une perte de cheveux. Deric L. Wheeler, Kristin J. Ness, Terry D. Oberley et Ajit K. Verma, CANCER RESEARCH 63, 3037-3042, 15 juin 2003 réf ). L’éflornithine s’est révélée active contre l’infection à P. carinii et a depuis été utilisée pour traiter les patients atteints du SIDA (Paulson, Y.J., Gilman, T.M., Heseltine, P.N., et al., 1992. Traitement à l’éflornithine de la pneumonie réfractaire à Pneumocystis carinii chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise. Coffre 101 (1), 67-74. réf ). En 1989, il a été découvert que chez les moutons, l’éflornithine administrée par voie intraveineuse empêche la croissance de la laine en inhibant la synthèse des polyamines dans les cellules du follicule pileux (Reis, P.J et Hynd, P.I., L’influence de la -difluorométhylornithine sur l’activité des follicules de laine. AJAS 1989 Vol. 2 (n° 3) 204-205 ref ), et s’est avéré plus tard inhiber la croissance des cheveux humains par le même mécanisme. En 2001, la FDA a accordé l’autorisation à la société Bristol-Myers Squibb et à la société Gillette de commercialiser le chlorhydrate d’éflornithine comme médicament d’ordonnance pour le traitement de l’hirsutisme, sous le label Vaniqa. Vaniqa est une crème topique contenant de l’éflornithine pour éliminer les poils du visage chez les femmes (Hickman, J.G., Huber, F., Palmisano, M., 2001. Études de sécurité cutanée humaine avec la crème d’éflornithine HCl à 13,9 % (Vaniqa), un nouveau traitement contre la pilosité faciale excessive. Curr. Méd. Rés. Avis. 16 (4), 235-244.; Shapiro, J., Lui, H., 2001. Crème Vaniqa-eflornithine 13,9 %. Thérapie cutanée Lett. 6 (7), 1-3, 5. réf ). Des essais cliniques ont montré que Vaniqa est très efficace contre l’hirsutisme, avec des résultats visibles 8 semaines après le traitement ; et bénéfice clinique après douze mois de traitement chez 81 % des patients. En passant, voici une citation amusante : « Un supplément de six pages du numéro de janvier de Cosmopolitan commence par des photos de trois femmes magnifiques aux lèvres glabres et les mots : « Si la moustache qui vous empêche de vous approcher est la vôtre (pas la sienne), il est peut-être temps de faire volte-face en matière de beauté. Des millions de femmes comme vous luttent contre les poils indésirables sur le visage. (http://www.nytimes.com/2001/02/09/world/cosmetic-saves-a-cure-for-sleeping-sickness.html. réf)

Les polyamines sont nécessaires aux fonctions cellulaires telles que la division cellulaire et la différenciation cellulaire, en particulier la spermine et la spermidine sont nécessaires à la synthèse de l’acide nucléique et des protéines qui se produisent à un rythme élevé dans les cellules en croissance active et/ou en différenciation telles que les cellules cancéreuses, les cellules des follicules pileux et les trypanosomes (Pegg AE et McCann PP. Suis J Physiol. 1982 novembre ; 243(5) :C212-21. Métabolisme et fonction des polyamines. réf ). Le blocage de la synthèse des polyamines retarde donc la croissance des cellules qui se divisent ou se différencient rapidement. La putrescine est le produit de la première étape de la synthèse des polyamines résultant de la décarboxylation de l’ornithine par l’ornithine décarboxylase. La putrescine est ensuite convertie en spermidine par le transfert d’un groupe aminopropyle dérivé de la S-adénosylméthionine en putrescine par l’enzyme spermidine synthase, puis en spermine lors de l’ajout d’un autre groupe aminopropyle à la spermidine par la spermine synthase. Comme déjà mentionné, la toute première enzyme de synthèse, l’ornithine décarboxylase, est inactivée de manière irréversible par son analogue substrat, l’éflornithine.

En 1979, des chercheurs ont ajouté de l’éflornithine et de l’ornithine radioactive [3H] à des cultures in vitro de Trypanosoma brucei brucei et ont mesuré la putrescine radioactive. La génération de puterscine a diminué de manière significative, indiquant une inhibition de cette étape (Bacchi CJ, Nathan HC, Hutner SH, McCann PP, Sjoerdsma A. Science. 17 octobre 1980;210(4467):332-4. Métabolisme des polyamines : une cible thérapeutique potentielle chez les trypanosomes. réf ). Trypanosoma brucei brucei provoque une infection virulente chez la souris, qui a été contrôlée, et les souris se sont rétablies lorsqu’elles ont été traitées avec de l’éflornithine par voie orale ou par intubation. Typanosoma brucei brucei est très étroitement apparenté à Trypansooma brucei gambiense et à Trypanosoma brucei rhodesiense. On sait que sous la pression de sélection, les trois formes peuvent s’interconvertir, ce qui indique que le génome intrinsèque est le même, mais modulé en expression différentielle basée sur le type de pression de sélection.

Il est intéressant de noter que les mêmes chercheurs ont examiné et trouvé de nombreux analogues de l’ornithine et de la puterscine qui inhibent l’ornithine décarbxylase de Trypanosoma brucie brucei, à la fois dans des cultures de trypanosomes in vitro et dans des infections de souris in vivo, mais n’ont trouvé qu’un seul analogue de l’ornithine plus puissant que l’éflornithine pour contrôler l’infection : l’ester méthylique d’alpha-monofluorométhyldéhydroornithine (Biochem Pharmacol. 15 mai 1985;34(10):1773-7. Inhibition catalytique irréversible de l’ornithine décarboxylase de Trypanosoma brucei brucei par des analogues de substrats et de produits et leurs effets sur la trypanosomiase murine. Bitonti AJ, Bacchi CJ, McCann PP, Sjoerdsma A. réf ). Cependant, aucun développement ultérieur n’a été signalé sur cette molécule plus puissante pour son utilisation potentielle dans le traitement de la trypanosomiase en milieu expérimental (dans des modèles animaux) ou chez l’homme. Des études complémentaires sont justifiées.

L’effet physiologique de l’éflornithine sur le parasite de la maladie du sommeil

L’effet de l’éflornithine sur les parasites dans un modèle de trypanosomiase chez le rat a été étudié en comparant les parasites récoltés sur des animaux infectés et traités avec des témoins infectés mais non traités (Mol Biochem Parasitol. 1983 mars;7(3):209-25. Effets in vivo de l’alpha-DL-difluorométhylornithine sur le métabolisme et la morphologie de Trypanosoma brucei brucei. Bacchi CJ, Garofalo J, Mockenhaupt D, McCann PP, Diekema KA, Pegg AE, Nathan HC, Mullaney EA, Chunosoff L, Sjoerdsma A, Hutner SH. réf ). Les rats infectés par Trypanosoma brucei brucei pendant 60 heures ont été traités avec de l’éflornithine pendant 12 heures ou 36 heures, puis tués pour correspondre à la période d’infection des animaux témoins non traités morts 72 à 80 heures après l’infection. Des rats ont reçu une injection de [3]ornithine radioactive afin de retracer la synthèse des polyamines. Aux moments désignés, les rats ont été sacrifiés et leur sang a été prélevé. Les parasites ont été isolés du sang et étudiés pour leur teneur intracellulaire en polyamines et pour leur morphologie cellulaire. Comme prévu, les parasites obtenus à partir de rats traités à l’éflornithine avaient une très faible teneur en [3H] spermidine et putrescine, soit une réduction de 99 % par rapport aux parasites provenant de souris non traitées, après 12 heures de traitement. Les parasites provenant de rats traités pendant 36 heures avec de l’éflornithine présentaient également une teneur en spermidine et en putrescine considérablement réduite. Ils ne pouvaient pas synthétiser la [3H] putrescine à partir de la [3H]ornithine, mais pouvaient produire de la spermidine s’ils étaient alimentés en [3H] putrescine et en méthionine, ce qui indique que l’éflornithine inhibait spécifiquement la production de putrescine.

Ces parasites ont accumulé jusqu’à quatre fois plus de polyamines provenant du pool de polyamines extracellulaires [3H] comme mécanisme compensatoire, par rapport aux parasites provenant de rats qui n’ont pas été traités à l’éflornithine. La forme décarboxylée de la S-adénosylméthionine s’est accumulée dans un excès mille fois supérieur aux cellules non traitées, avec une diminution de l’activité de la S-adénosylméthionine décarboxylase. La forme décarboxylée de la S-adénosylméthionine fournit le groupe aminopropyle à la putrescine et à la spermidine, avec leur conversion enzymatique en spermidine et spermine.
Les parasites traités pendant 36 heures étaient incapables de synthétiser l’ADN et l’ARN avec une inhibition allant jusqu’à 100 %, tandis que la synthèse des protéines était multipliée par quatre. Conformément à cette observation, les parasites traités se présentaient sous des formes courtes et trapues, qui sont la forme non réplicative dans le cycle de vie du parasite, plutôt que sous des formes longues et minces à division active, obtenues à partir de rats non traités. Cela indique que l’éflornithine a inhibé la division cellulaire du parasite. Les trypanosomes contiennent deux organites qui abritent l’ADN, le noyau et un corps supplémentaire appelé kinétoplaste. Les parasites courts et trapus contenaient au moins deux noyaux et kinétoplastes, ce qui indique que la cytokinèse était inhibée par l’action de l’éflornithine. Les auteurs ont conclu que l’éflornithine bloquait la synthèse de l’acide nucléique, inhibait la cytokinèse et induisait la conversion des formes en division vers les formes sans division.
L’éflornithine est trypanostatique plutôt que trypanocide. Il contrôle uniquement Trypanosoma brucei gambiense mais pas Trypanosoma brucei rhodesiense car le renouvellement de l’enzyme cible ornithine décarboxylase est beaucoup plus élevé chez ce dernier parasite, par conséquent l’enzyme n’est pas supprimée par l’éflornithine (Burri, C., Brun, R., 2003. Eflornithine pour le traitement de la trypanosomiase humaine africaine. Parasitol. Rés. 90 (Supplément 1), S49-S52. réf ), S49-S52.)

L’expérience clinique du traitement de la maladie du sommeil avec l’éflornithine

En 1990, la FDA américaine a accordé à Sanofi Aventis l’autorisation d’Ornidyl – une formulation intraveineuse d’éflornithine – comme médicament d’ordonnance pour le traitement de deuxième intention de la maladie du sommeil lorsque l’infection atteint le système nerveux central (Burri, C., Brun, R., 2003. Eflornithine pour le traitement de la trypanosomiase humaine africaine. Parasitol. Rés. 90 (Supplément 1), S49-S52.; Kennedy, P.G., 2008. Le problème persistant de la trypanosomiase humaine africaine (maladie du sommeil). Anne. Neurol. 64 (2), 116-126. réf ). Il s’agit d’un événement important dans le traitement de cette maladie mortelle, car l’éflornithine est le seul nouveau médicament approuvé depuis environ 60 ans (Burri, C., Brun, R., 2003. Eflornithine pour le traitement de la trypanosomiase humaine africaine. Parasitol. Rés. 90 (Supplément 1), S49-S52. réf ). La fabrication de l’éflornithine sous forme intraveineuse est difficile et le médicament est donc plus cher que Vaniqa, la formulation à base de crème pour traiter l’hirsutisme. Le médicament en vrac est très corrosif pour l’équipement de fabrication et est fabriqué par une modification du processus utilisé pour fabriquer Vaniqa.
(http://www.nytimes.com/2001/02/09/world/cosmetic-saves-a-cure-for-sleeping-sickness.html. réf ). Depuis 2001, l’éflornithine a été largement distribuée en Afrique dans les zones d’endémie grâce aux efforts de collaboration de l’Organisation mondiale de la santé et de Sanofi (Kennedy, P.G., 2008. Le problème persistant de la trypanosomiase humaine africaine (maladie du sommeil). Anne. Neurol. 64 (2), 116-126. ref) Il a été observé à Kiri, dans le sud du Soudan, que le risque relatif de décès des patients était significativement plus faible avec l’éflornithine (n = 251, année 2003), le risque relatif ajusté de décès était de 0,2, par rapport aux patients traités au mélarsoprol (n = 708, année 2001 et 2002). Le nombre d’événements indésirables de nature cutanée et neurologique était beaucoup plus faible pour l’éflornithine que pour le mélarosprol, ce qui indique que l’éflornithine est beaucoup plus sûre et présente une morbidité bien moindre que le mélarsoprol (Chappuis F, Udayraj N, Stietenroth K, Meussen A, Bovier PA. L’éflornithine est plus sûre que le mélarsoprol pour le traitement de la trypanosomiase humaine africaine de deuxième stade à Trypanosoma brucei gambiense. Clin Infect Dis 2005 ; 41 : 748-51. réf ). Les effets indésirables réversibles sont généralement associés au traitement par l’éflornithine, tels que des convulsions (7 %), des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et
diarrhée (10 à 39 %), myélosuppression entraînant une anémie, une leucopénie et une thrombopénie (25 à 50 %), une déficience auditive (5 % chez les patients cancéreux) et une alopécie (5 à 10 %) (Burri, C., Brun, R., 2003. Eflornithine pour le traitement de la trypanosomiase humaine africaine. Parasitol. Rés. 90 (Supplément 1), S49-S52. réf ). Le médicament est terratogène chez les animaux de laboratoire tels que les rongeurs et les lapins.
Le schéma thérapeutique par l’éflornithine était laborieux, consistant en 56 perfusions intraveineuses d’un dosage de 100 mg/kg de poids corporel (une perfusion toutes les 6 heures pendant 14 jours) chez l’adulte. La force était plus élevée chez les enfants à 150 mg/kg de poids corporel. Le médicament de traitement a été modifié pour supprimer la résistance du parasite à l’éflornithine en combinant l’éflornithine avec l’antibiotique nifurtimox. Le nifurtimox est un nitrofurane qui tue Trypanosoma cruzi, responsable de la maladie de Chagas (Simarro, P.P., Diarra, A., Ruiz Postigo, J.A., et al., 2011. Le programme de contrôle et de surveillance de la trypanosomiase humaine africaine de l’Organisation mondiale de la Santé 2000-2009 : la voie à suivre. PLoS Négl. Trop. Dis. 5 (2), e1007.; Simarro, P.P., Franco, J., Diarra, A., et al., 2012. Mise à jour sur l’utilisation sur le terrain des médicaments disponibles pour la chimiothérapie de la trypanosomiase humaine africaine. Parasitologie 139 (7), 842-846 réf ). Outre moins de rechutes dues à une moindre fréquence de résistance aux médicaments chez les parasites, la thérapie combinée est bien tolérée et est meilleure à la fois pour les prestataires de soins et pour les patients, car les perfusions sont réduites à 1 à 2 par jour (Priotto, G., Kasparian, S., Mutombo, W et al.; 2009. Thérapie combinée nifurtimox-éflornithine pour la trypanosomose africaine de deuxième stade à Trypanosoma brucei gambiense : un essai multicentrique, randomisé, de phase III, de non-infériorité. Lancette 374 (9683), 56-64.; Lutje, V., Seixas, J., Kennedy, A., 2013. Chimiothérapie pour la trypanosomiase humaine africaine de deuxième stade. Système de base de données Cochrane. Rév.6, CD006201.Lutje et al., 2013 réf)

L’éflornithine a une biodisponibilité de 54 % lors d’une administration orale. La demi-vie du médicament est de 1,5 à 5 heures en injection intraveineuse et est largement (> 80 %) éliminée par le rein à 2 ml/min/kg. Le volume de distribution de l’éflornithine est de 0,35 litre/kilogramme. La concentration critique du médicament pour l’efficacité du traitement de la maladie du sommeil est de 50 micromoles/litre de liquide céphalo-rachidien (Burri, C., Brun, R., 2003. Eflornithine pour le traitement de la trypanosomiase humaine africaine. Parasitol. Rés. 90 (Supplément 1), S49-S52.; Haegele KD, Alken RG, Grove J, Schechter PJ, Koch-Weser J. Cinétique de l’alpha-difluorométhylornithine : un inhibiteur irréversible de l’ornithine décarboxylase. Clin Pharmacol Ther 1981 ; 30:210-7.; Abeloff MD, Slavik M, Luk GD, Griffin CA, Hermann J, Blanc O et al. Essai de phase I et études pharmacocinétiques sur l’alpha-difluorométhylornithine, un inhibiteur de la biosynthèse des polyamines. J Clin Oncol 1984;2:124-30.; Griffin CA, Slavik M, Chien SC, Hermann J, Thompson G, Blanc O et al. Essai de phase I et étude pharmacocinétique de l’alpha-ifluorométhylornithine intraveineuse et orale. Investir dans de nouveaux médicaments 1987;5:177-86. réf ).

Un essai majeur sur l’éflornithine a été mené dans une maladie endémique au sud du Soudan afin d’évaluer son innocuité et son efficacité dans le traitement de la maladie du sommeil (Priotto, G., Pinoges, L., Badi Fursa, I. et al., (2008). Sécurité et efficacité de l’éflornithine de première intention pour la maladie du sommeil à Trypanosoma brucei gambiense au Soudan. Journal médical britannique 336, 705-708. réf ). Le principal critère d’inclusion était une infection de deuxième stade nouvellement diagnostiquée, dépistée sur une période de 16 mois. L’infection au deuxième stade a été déterminée par un liquide céphalo-rachidien trypanosomien positif ; ou sang et lymphe positifs à 5×10 9 leucocytes/l de liquide céphalo-rachidien ; ou positif par test d’agglutination (titre 1:4 ou plus) avec 20×10 9 leucocytes /l de liquide céphalo-rachidien. L’éflornithine a été administrée par perfusions intraveineuses d’une durée de 2 heures, à la dose de 100 mg/kg toutes les six heures (400 mg/kg/jour) pendant 14 jours pour les adultes. Les enfants ont reçu une dose de 150 mg/kg toutes les six heures (600 mg/kg/jour) pendant 14 jours. La dose la plus élevée chez les enfants a été bien tolérée mais n’a pas montré une plus grande efficacité.

Les critères d’évaluation principaux étaient les décès, les événements indésirables graves liés au médicament et la guérison, mesurés à 24 mois. 1 055 adultes et enfants ont été inclus dans l’essai. Les événements indésirables graves étaient faibles. Grave effet indésirable
des événements ont été observés chez 138 (13,1 %) patients : convulsions, fièvre, diarrhée et infections bactériennes des tissus mous, parmi lesquels 15 décès sont survenus. La prévention ou la surveillance précoce, la détection et le traitement rapide des infections des tissus mous ont amélioré la sécurité. Un nombre de leucocytes dans le liquide céphalo-rachidien ≥ 100 × 10 9 /l (adultes : odds ratio 2,6, intervalle de confiance à 95 % 1,5 à 4,6), des convulsions (adultes : 5,9, 2,0 à 13,3) et une stupeur (enfants : 9,3, 2,5 à 34,2) étaient des indicateurs d’événements indésirables graves à venir.

Une évaluation clinique et des évaluations parasitologiques ont été effectuées 6, 12 et 24 mois après le traitement (n = 924 (87,6 %)). Parmi eux, 15 (1,6 %) ont succombé à la maladie, 16 (1,7 %) sont décédés pendant le traitement, 823 se sont rétablis, 403 (43,6 %) ont été confirmés guéris et 420 (45,5 %) ont été probablement guéris. 70 (7,6 %) ont rechuté. La rechute était définie par une présence de lymphe, de sang ou de liquide céphalo-rachidien positif pour les trypanosomes ; ou un nombre élevé de leucocytes dans le liquide céphalo-rachidien. Le plus grand nombre de rechutes et de décès combinés s’est produit après 12 mois de suivi (65,8 %, 52/79). Étant donné que des rechutes tardives et des décès sont survenus, les auteurs soulignent que des périodes de suivi à long terme doivent être pratiquées une fois le traitement à l’éflornithine utilisé. Ils ont également estimé que l’éflornithine devrait remplacer le mélarsoprol comme traitement de première intention de la maladie du sommeil.
Ensuite, Priotto et al. a évalué l’efficacité et l’innocuité du NECT par rapport à l’éflornithine en monothérapie pour le traitement de la maladie du sommeil de deuxième stade dans un essai multicentrique randomisé de phase III de non-infériorité (Priotto, G., Kasparian, S., Mutombo, W. et al., (2009). Thérapie combinée nifurtimox-eflornithine pour la trypanosomiase africaine de deuxième stade à Trypanosoma brucei gambiense : un essai multicentrique, randomisé, de phase III, de non-infériorité. Lancette 374, 56-64. ref ) Les patients sous NECT ont reçu des perfusions toutes les 12 h pendant 7 jours, tandis que ceux sous éflornithine en monothérapie ont reçu le traitement standardisé (décrit précédemment). Dans la période de suivi selon l’analyse en intention de traiter, 131/143 soit 91,6% des patients sous éflornithine et 138/143 soit 96,5% sous NECT ont été guéris de la maladie à 18 mois, avec une différence de -4,9%, (IC 95% unilatéral -0,3 ; p