Introduction
Définition de l’amaurose congénitale de Leber
L’amaurose congénitale de Leber (ACL) est un groupe de maladies héréditaires de la rétine qui peuvent entraîner une perte de vision grave, voire la cécité, à la naissance ou dans la petite enfance. Il est également associé à d’autres problèmes de vision, tels quephotophobie(sensibilité accrue à la lumière),nystagmus(mouvements involontaires des yeux), ethypermétropie(hypermétropie extrême).
Contexte historique de l’amaurose congénitale de Leber
Theodor Leber, un ophtalmologiste allemand, a décrit pour la première fois la maladie en 1869 chez un enfant aveugle présentant des pupilles amaurotiques, un nystagmus errant et une rétinite pigmentaire congénitale.(1, 2)
En 1995, un électrorétinogramme (ERG) non enregistrable a été identifié comme étant une caractéristique courante requise pour le diagnostic de l’amaurose congénitale de Leber. C’est à cette époque que la maladie fut nommée. Dans le même temps, une étude suédoise a identifié la maladie comme étant une transmission autosomique récessive. Cette pathologie touche un sujet sur trente mille à un sur quatre-vingt-un mille. Il s’agit d’une maladie récessive génétiquement hétérogène.(3)
Prévalence de l’amaurose congénitale de Leber
L’amaurose congénitale de Leber (ACL) apparaît à la naissance ou dans les premiers mois de la vie. Il s’agit cependant d’une maladie oculaire héréditaire rare.(4)Cette maladie oculaire touche environ 1 nouveau-né sur 40 000.(5)Il s’agit d’une maladie rare et moins de 50 000 personnes aux États-Unis vivent avec l’amaurose congénitale de Leber. Même si l’ACL est une maladie rare, elle constitue l’une des causes les plus fréquentes de cécité chez les enfants.
Causes et facteurs de risque de l’amaurose congénitale de Leber
Certains experts en rétine considèrent l’amaurose congénitale de Leber comme une forme grave de rétinite pigmentaire (RP). Cette condition est causée par une dégénérescence ou un dysfonctionnement des photorécepteurs (les cellules de notre rétine grâce auxquelles la vision est possible). Des mutations dans l’un des plus de 24 gènes peuvent entraîner une amaurose congénitale de Leber (ACL).
Génétique et héritage
L’amaurose congénitale de Leber (ACL) peut survenir en raison de variantes ou de mutations dans au moins plus de 20 gènes, qui sont tous nécessaires au bon fonctionnement de la rétine et à une vision normale. Ces gènes jouent un rôle crucial dans le développement et le fonctionnement de notre rétine. Par exemple, certains de ces gènes liés à l’amaurose congénitale de Leber sont essentiels au développement normal de cellules détectant la lumière, appelées photorécepteurs. D’autres gènes sont impliqués dans la phototransduction, processus par lequel la lumière qui pénètre dans l’œil est convertie en signaux électriques transmis au cerveau. Certains autres gènes sont essentiels au bon fonctionnement des cils présents dans les photorécepteurs de la rétine et nécessaires à la vision.
L’amaurose congénitale de Leber a généralement un mode de transmission autosomique récessif. Cela signifie que les deux copies du gène dans chaque cellule présentent des mutations ou des variantes. Les parents d’une personne atteinte d’une maladie autosomique récessive ne portent chacun qu’une seule copie du gène muté ou altéré et ne présentent donc généralement aucun symptôme de la maladie.
Lorsque des variantes des gènes CRX et IMPDH1 provoquent une amaurose congénitale de Leber, la maladie a un mode de transmission autosomique dominant. Une transmission autosomique dominante signifie qu’une seule copie du gène modifié dans chaque cellule peut provoquer une amaurose congénitale de Leber. Dans la majorité de ces cas, une personne affectée hérite d’une mutation génétique d’un parent affecté. Cependant, dans d’autres cas, de nouvelles variantes sont à l’origine de la maladie et surviennent chez des personnes sans antécédents familiaux de cette maladie.
Types de mutations génétiques
Différents types de mutations génétiques peuvent entraîner une amaurose congénitale de Leber. Les mutations génétiques sont des changements qui se produisent dans l’ADN des cellules reproductrices de vos parents biologiques pendant la conception. Nous savons que des mutations ou des variantes dans l’un des gènes associés à l’amaurose congénitale de Leber (ACL) perturbent la fonction et le développement de la rétine et entraînent ainsi une perte précoce de la vision.
Des mutations dans plus de 20 gènes différents peuvent entraîner ce trouble. Les mutations génétiques les plus courantes à l’origine de l’amaurose congénitale de Leber touchent les gènes qui développent et forment votre rétine, notamment CEP290, GUCY2D, CRB1 et RPE65. Les mutations dans les autres gènes ne représentent qu’un plus petit pourcentage de cas. La cause de l’amaurose congénitale de Leber est inconnue chez environ 30 % de toutes les personnes atteintes d’amaurose congénitale de Leber et des recherches sont en cours à cet égard.
Autres facteurs de risque de l’amaurose congénitale de Leber
L’amaurose congénitale de Leber est transmise par les parents à travers leurs gènes. Au moins 19 mutations génétiques différentes peuvent être transmises et entraîner le spectre de ce trouble. Les gènes affectés demandent à notre corps de préparer les protéines nécessaires à la vision. Cependant, dans l’amaurose congénitale de Leber (ACL), les gènes anormaux sont généralement transmis selon un schéma autosomique récessif, ce qui signifie que l’enfant a besoin de deux gènes anormaux (un de chaque parent biologique) pour avoir la maladie. Le principal risque est que les deux parents ignorent fondamentalement qu’ils sont porteurs de la mutation car ils ne souffrent pas de perte de vision.
Symptômes et diagnostic de l’amaurose congénitale de Leber
Début précoce de la perte de vision
Une déficience visuelle profonde ou une perte de vision dès la naissance sont un symptôme majeur de l’amaurose congénitale de Leber. Un tiers des personnes atteintes d’amaurose congénitale de Leber n’ont aucune perception de la lumière. La déficience visuelle est généralement stable ou progresse extrêmement lentement. Parfois, dans les premiers stades, une légère amélioration visuelle peut être observée, suivie d’une dégradation progressive. L’amaurose congénitale de Leber présente des caractéristiques rétiniennes, oculaires et extraoculaires et, occasionnellement, des associations systémiques.(6)
Autres symptômes oculaires
De nombreux enfants atteints d’amaurose congénitale de Leber pressent assez souvent leurs yeux avec leurs poings ou leurs doigts et cela devient habituel. Cette pression habituelle sur les yeux est appelée réflexe oculodigital. En dehors de cela, les yeux des personnes atteintes de ce trouble peuvent également paraître enfoncés. La cataracte (opacification du cristallin à travers lequel passe la lumière) et le kératocône (forme de cône à l’avant de l’œil) sont d’autres symptômes oculaires qui peuvent survenir avec l’amaurose congénitale de Leber.
Dans certains cas, d’autres systèmes corporels comme les reins peuvent également être affectés par les anomalies génétiques entraînant l’ACL.
Méthodes de diagnostic et de dépistage
Si votre médecin soupçonne une amaurose congénitale de Leber (ACL), il peut utiliser certains des tests et méthodes de dépistage mentionnés ci-dessous.
Électrorétinogramme (ERG)
L’électrorétinogramme (ERG) est un diagnostic qui peut confirmer la fonction visuelle et l’activité de la rétine. Les patients atteints d’ACL ont généralement un électrorétinogramme « plat », ce qui suggère pratiquement aucune fonction rétinienne. Plus tard, ces rétines sont endommagées et présentent un amincissement, généralement avec des changements pigmentaires, et les nerfs optiques pâlissent.
Test génétique moléculaire
Les tests génétiques ou un test génétique moléculaire rechercheront des mutations parmi les gènes spécifiques qui causent l’amaurose congénitale de Leber. Certaines mutations peuvent entraîner des problèmes dans d’autres organes du corps, notamment un retard de développement. Les enfants concernés doivent donc être évalués correctement par un pédiatre expérimenté dans le traitement des maladies héréditaires.
Prise en charge et traitement de l’amaurose congénitale de Leber
Traitements disponibles pour l’amaurose congénitale de Leber
Le principal traitement disponible pour l’amaurose congénitale de Leber est la thérapie génique. La thérapie génique est une méthode avancée pour traiter les patients atteints de LCA et elle se concentre principalement sur la modification de la constitution génétique d’un patient au lieu d’utiliser des médicaments ou une intervention chirurgicale.
Grâce au transfert de gènes et à l’édition du génome, les médecins peuvent réparer un gène altéré, introduire un gène sain pour remplacer celui muté, introduire un nouveau gène et aider à combattre une maladie spécifique, arrêter un gène altéré, activer un gène pour aider le corps à lutter contre un trouble ou une maladie, et bien plus encore.
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé en 2017 le voretigene neparvovecrysl (Luxturna Spark Terapeutics, Inc. Philadelphie, PA) ou LUXTURNA pour le traitement de la LCA2 biallélique associée à la mutation RPE6. Il s’agit du premier produit de thérapie génique pour l’œil approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. La mutation RPE65 ne représente qu’une minorité de patients atteints d’amaurose congénitale de Leber. Il n’existe jusqu’à présent aucun traitement efficace pour d’autres mutations. Il est toutefois recommandé de réduire l’exposition à la lumière pour éviter la photophobie.
La thérapie génique et son efficacité
La théorie principale derrière la thérapie génique est que chez un individu présentant des mutations connues d’une région codante d’un seul gène, l’introduction d’un allèle normal peut permettre aux cellules de fonctionner normalement. La première tentative de thérapie génique a été menée sur le chien Briard, qui présentait des caractéristiques cliniques similaires à celles des humains, souffrant d’une maladie résultant d’une mutation du gène RPE65.
Plusieurs mutations génétiques du gène RPE65 sont liées à des dystrophies rétiniennes héréditaires chez les chiens et les êtres humains. Le chien Briad a été la première thérapie génique rétinienne réussie réalisée sur des modèles animaux. Diverses études ont rapporté qu’en utilisant des vecteurs viraux adéno-associés recombinants comme véhicules efficaces de délivrance de gènes pour traiter les maladies de la rétine, la restauration de la vision chez les chiens Briard porteurs de la mutation RPE65 était possible.(7)Ces avancées dans les études animales n’ont plus servi de base aux essais cliniques de thérapie génique chez l’homme.
La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé l’injection séquentielle et bilatérale de LUXTURNA ou de voretigene neparvovec-ryzl pour traiter les personnes malvoyantes porteuses d’une mutation du gène RPE65, et cette approbation était basée sur les données d’un an de la seule étude clinique randomisée et contrôlée de phase III à ce jour, qui a démontré une amélioration significative de la vision grâce au traitement.(8)
Les patients atteints de LCA2 ou d’une mutation du gène RPE65 ont été traités par injections d’un vecteur adénovirus portant une copie normale du gène RPE65. Cependant, une évaluation de suivi pluriannuelle des patients de deux essais différents (ClinicalTrials.gov NCT00481546 et NCT00643747) a révélé un déclin progressif des bénéfices cliniques, notamment l’activité visuelle, la sensibilité rétinienne et le gain fonctionnel, qui ont suivi un pic initial observé six à douze mois après le traitement.(9)
Plusieurs autres programmes de thérapie génique ciblant à la fois les maladies héréditaires de la rétine et d’autres maladies oculaires sont en cours avec des modèles animaux, notamment des traitements pour les mutations des gènes AIPL1, GUCY2D et CEP290 trouvées dans d’autres sous-types d’amaurose congénitale de Leber.
Appareils et interventions fonctionnels
Il n’existe aucun remède significatif contre l’amaurose congénitale de Leber. Cependant, un ophtalmologiste traitera les symptômes de l’ACL pour améliorer la vue des enfants concernés. Les traitements favorisant leur vision en général comprennent des lunettes et d’autres aides à la basse vision, telles que des loupes ou des prismes de lecture.
Recherche et développements actuels pour le diagnostic et le traitement de l’amaurose congénitale de Leber
Progrès dans les tests génétiques et le diagnostic
Les tests génétiques sont une méthode essentielle pour identifier les gènes anormaux. La révolution génomique a eu un impact énorme sur notre compréhension de divers défauts génétiques et mécanismes pathologiques à l’origine de différentes maladies ophtalmiques.
Grâce aux progrès significatifs des technologies génétiques de nouvelle génération, d’énormes progrès ont été réalisés au cours des dernières décennies dans la découverte des gènes et des anomalies génétiques entraînant des dystrophies rétiniennes. Actuellement, dans la pathogenèse de l’amaurose congénitale de Leber, vingt-huit gènes ont été impliqués, et avec les premiers rapports réussis dans la gestion par thérapie génique ciblée, l’ACV a récemment attiré beaucoup d’attention de la recherche.
Essais cliniques et thérapies potentielles
Il y a deux décennies, les causes génétiques de l’amaurose congénitale de Leber étaient inconnues. Cependant, pas plus de vingt gènes LCA ont été identifiés et les tests génétiques peuvent désormais identifier les défauts génétiques dans environ 75 % de tous les cas d’amaurose congénitale de Leber. Aujourd’hui, les traitements spécifiques à un gène sont entrés dans la phase d’essai clinique pour trois gènes LCA, et des thérapies spécifiques à un gène ont été testées dans des systèmes modèles pour sept gènes LCA.(10)
Les progrès de la thérapie génique donnent de l’espoir à certains patients atteints d’amaurose congénitale de Leber. La thérapie génique est devenue disponible récemment pour les patients LCA présentant des mutations dans les deux copies du gène RPE65. Voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna) est le produit de thérapie génique qui est injecté sous la rétine, permettant ainsi à une nouvelle copie fonctionnelle du gène de passer dans les cellules appropriées. Cette thérapie génique a été approuvée par les États-Unis. FDA. Cela nécessite une procédure chirurgicale courante de la rétine appelée vitrectomie. Cette opération doit être effectuée par un ophtalmologiste expérimenté.
Ce traitement a montré une amélioration de la vision du patient. Bien que Luxturna ne restaure pas la vision, l’amélioration constatée lors des essais cliniques peut être efficace chez les patients présentant une perte de vision extrême. Cette amélioration de la vision reste stable quelques années après le traitement.(11)
Orientations futures pour la recherche et le traitement
Le diagnostic moléculaire de l’amaurose congénitale de Leber est extrêmement important pour compléter le diagnostic clinique et le conseil génétique chez les patients atteints d’ACL, mais il est également important pour identifier l’éligibilité des patients à de futurs traitements utilisant la thérapie génique.
Avec le succès récent de l’approche de thérapie génique RPE65, les modalités pharmacogénétiques spécifiques aux gènes offrent de l’espoir dans le traitement ou la gestion de ces patients.(12)
Vivre avec l’Amaurose congénitale de Leber
Stratégies d’adaptation pour les patients et les familles
Utiliser des lunettes et d’autres dispositifs de soutien pour faire face à la maladie
Un ophtalmologiste traitera les symptômes de l’amaurose congénitale de Leber pour améliorer la vue de votre enfant. Habituellement, les traitements pour améliorer la vision comprennent des lunettes et d’autres aides à la basse vision, telles que des prismes de lecture et des loupes. Les enfants atteints de Leber devront subir des examens de la vue réguliers pour suivre tout changement dans leurs yeux.
Conseil génétique pour les parents et autres membres de la famille
Les membres de la famille des enfants ou des personnes atteintes d’amaurose congénitale de Leber devraient consulter un conseil génétique. LCA étant essentiellement autosomique récessive, les membres de la famille des personnes affectées peuvent ne pas savoir qu’ils sont porteurs. Le conseil génétique offre aux familles des informations appropriées concernant l’héritage, les implications et l’amaurose congénitale de Leber. De plus, cela permet également aux familles de prendre les bonnes décisions concernant les décisions personnelles et médicales.
Groupes de soutien et ressources
Si votre enfant a reçu un diagnostic d’amaurose congénitale de Leber, vous pourriez vous inquiéter de la façon dont cela pourrait l’affecter et devez rechercher les meilleurs groupes de soutien ou ressources pour lui. Divers groupes de soutien et équipes de travailleurs sociaux expérimentés aident les patients LCA et leurs familles de plusieurs manières.
Divers services gratuits, fiches d’activités, livres de comptines, logiciels de lecture d’écran, applications de reconnaissance vocale et programmes sont disponibles pour les enfants atteints d’amaurose congénitale de Leber. De plus, les aides visuelles telles que les loupes sont également bénéfiques pour les patients atteints d’amaurose congénitale de Leber.
Bénéficier du soutien adéquat de la part des groupes de soutien et des familles fera toute la différence pour les personnes vivant avec une ACL et une vision ou une perte de vision. Les services de soutien appropriés fourniront une gamme de conseils et de services pratiques comprenant des adaptations du domicile si nécessaire, des soins de répit, des programmes de jeu et des conseils sur l’aide financière.
Impact sur la qualité de vie
Les patients atteints d’amaurose congénitale de Leber souffrent d’une perte de vision. En dehors de cela, ils présentent également des symptômes de nystagmus (mouvements involontaires des yeux), de sensibilité à la lumière, de cécité nocturne et d’hypermétropie (hypermétropie). La cataracte et le kératocône sont également présents chez les personnes atteintes de LCA.
Les enfants atteints d’amaurose congénitale de Leber ont généralement une vue extrêmement mauvaise dès la naissance et se pressent et se frottent généralement les yeux avec les doigts ou une articulation. C’est ce qu’on appelle le signe Franceschetti.
Outre tous ces symptômes, il peut y avoir d’autres problèmes comme un faible tonus musculaire, une insuffisance rénale, une perte auditive, une mauvaise coordination, un retard de développement, des troubles du comportement et des difficultés d’apprentissage. Tout cela pourrait avoir un impact sur la qualité de vie des patients atteints d’amaurose congénitale de Leber. De nombreux éléments doivent être pris en compte lors de la planification de l’école de vos enfants.
La plupart des personnes atteintes d’ACL présentent généralement un niveau de déficience visuelle important dès leur plus jeune âge, ce qui rend difficile la conduite automobile. Bien que cela puisse être difficile pour les personnes atteintes d’amaurose congénitale de Leber, elles peuvent toujours travailler avec un certain soutien et des ajustements.
Conclusion
Résumé des points clés
L’amaurose congénitale de Leber (ACL) entraîne un dysfonctionnement des cellules rétiniennes des enfants affectés. Cela entraînerait également la perte de leur vision. Cette condition est due à une mutation génétique. Les tests génétiques peuvent aider à identifier la maladie et la thérapie génique est le principal traitement pour corriger ou améliorer les symptômes de l’amaurose congénitale de Leber.
Être né avec une amaurose congénitale de Leber ne signifie pas que votre enfant ne sera pas en bonne santé. Vous devriez consulter un spécialiste des soins de la vue qui vous aidera à comprendre à quoi vous attendre et quelles sont toutes les stratégies de traitement et d’adaptation disponibles.
Importance de la poursuite de la recherche et des options de traitement
Pour avoir une idée plus claire sur les causes de l’amaurose congénitale de Leber et disposer de meilleures options de traitement, les recherches dans ce domaine doivent se poursuivre. Des gènes comme CEP290, GUCY2D, CRB1 et RPE65 ont été identifiés comme les mutations génétiques les plus courantes entraînant une LCA. Cependant, dans au moins 30 % de tous les cas d’amaurose congénitale de Leber, la cause est inconnue et les recherches se poursuivent. Cela continuera afin que nous puissions obtenir plus d’informations sur d’autres mutations génétiques ou sur la cause de l’ACL.
En dehors de cela, des recherches continues devraient également être menées dans le domaine de la thérapie génique ou des traitements possibles pour cette maladie. Nous savons désormais que LUXTURNA est le produit de thérapie génique disponible pour l’ACL provoquée par une mutation du gène RPE65. Mais il n’existe aucun traitement efficace disponible pour d’autres mutations. La poursuite des recherches dans ce domaine peut nous aider à connaître ces mutations et les meilleurs traitements pour ces mutations.
Espoir pour l’avenir des patients atteints d’amaurose congénitale de Leber
L’amaurose congénitale de Leber est un groupe hétérogène de maladies génétiques et le diagnostic pourrait être assez difficile. Cependant, les progrès des technologies génétiques et cliniques se sont considérablement améliorés et nous avons compris les causes, les symptômes et les traitements de la maladie.
Mais encore une fois, le phénotypage clinique reste le tremplin dans le diagnostic de l’ACV, et les tests génétiques peuvent être utilisés comme outil complémentaire. Avec les progrès continus réalisés dans le domaine de la recherche sur l’amaurose congénitale de Leber, il existe un espoir croissant pour l’avenir des patients atteints de cette maladie.
Références :
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- Amaurose congénitale de Leber (ACL) – Patients – Société américaine des spécialistes de la rétine (asrs.org)
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