Comprendre l’acidurie glutarique de type 1 : étiologie, manifestations cliniques et approches thérapeutiques

Introduction

1. Bref aperçu de l’acide glutarique de type 1 (GA1)

   L’acidurie glutarique de type 1 (GA1) est un trouble métabolique héréditaire dû à un déficit en enzyme glutamyl-CoA déshydrogénase (GCDH) empêchant la dégradation de certains acides aminés dans l’organisme.(1). Cette enzyme est cruciale pour la dégradation normale de la lysine, de l’hydroxylysine et du tryptophane. Cela conduit à l’accumulation de certains métabolites, en particulier l’acide glutarique, l’acide 3-hydroxyglutarique et l’acide glutaconique, dans divers tissus et fluides corporels, entraînant des dommages neurologiques, notamment des troubles du mouvement et une déficience intellectuelle.

   Bien que GA1 pose des défis importants, les recherches en cours explorent des thérapies géniques potentielles et de nouvelles approches thérapeutiques. Une détection précoce et une approche multidisciplinaire impliquant une intervention médicale, nutritionnelle et de réadaptation sont essentielles pour gérer les personnes atteintes de GA1 et atténuer l’impact du trouble sur les résultats à long terme.

2. Base génétique et modèle d’hérédité de l’acidurie glutarique de type 1 (GA1)

   GA1 suit un modèle autosomique récessif, ce qui signifie que pour développer ce trouble, l’individu doit hériter de deux copies du gène GCDH muté (une de chaque parent)(4). Un individu qui hérite d’une copie normale et d’une copie mutée du gène ne développera pas de symptômes. Lorsque les deux parents sont porteurs, il y a 25 % de chances à chaque grossesse que l’enfant hérite de deux copies mutées du gène et développe par conséquent GA1.

   Les tests génétiques, y compris l’analyse de l’ADN, sont essentiels pour confirmer un diagnostic de GA1 et identifier la mutation spécifique du gène GCDH. Comprendre la base génétique de GA1 est essentiel pour le conseil génétique, la détection précoce grâce au dépistage néonatal et le développement de thérapies géniques potentielles ou d’interventions ciblées.

Étiologie de l’acide glutarique de type 1 (GA1)

L’étiologie de GA1 est principalement enracinée dans un déficit de l’enzyme glutaryl-CoA déshydrogénase (GCDH). Cette enzyme joue un rôle crucial dans la voie catabolique de certainsacides aminés, y compris la lysine, l’hydroxylysine et le tryptophane. 

• Les individus atteints de GA1 présentent une mutation génétique dans les deux copies du gène GCDH, situées sur le chromosome 19.(2). Cette mutation entraîne un déficit ou une absence totale de l’enzyme GCDH fonctionnelle.
• En l’absence de GCDH, il y a une perturbation de la voie métabolique normale(3). Cela provoque l’accumulation de métabolites intermédiaires tels que l’acide glutarique, l’acide 3-hydroxyglutarique et l’acide glutaconique.
• Les mutations du gène GCDH sont diverses et différentes mutations peuvent avoir des effets variables sur la fonction enzymatique. Les mutations spécifiques du GCDH entraînent une altération de la capacité à traiter les acides aminés susmentionnés, conduisant à une accumulation toxique de métabolites.

La gravité de GA1 peut varier selon les individus et les mutations spécifiques impliquées peuvent influencer la présentation clinique et le pronostic.

On sait que GA1 survient chez environ 1 personne sur 100 000 dans la population globale. Cependant, on sait qu’elle est répandue dans certains groupes, notamment(1): 

• La communauté Xhosa en Afrique du Sud
• La communauté des voyageurs irlandais en Irlande
• La population Lumbee en Caroline du Nord
• Les Premières Nations Oji-Cree au Canada
• La communauté Old Order Amish en Pennsylvanie

Manifestation clinique de l’acidurie glutarique de type 1 (GA1)

La manifestation clinique de GA1 est principalement neurologique et les symptômes apparaissent généralement pendant la petite enfance ou la petite enfance. La gravité des symptômes peut varier, mais elle résulte souvent de l’accumulation de métabolites, notamment l’acide glutarique, l’acide 3-hydroxyglutarique et l’acide glutaconique.

Certaines des principales manifestations comprennent : 

• L’hypertrophie de la tête est un signe précoce et courant et est souvent remarquée lors d’un examen pédiatrique de routine.
• Il peut y avoir des contractions musculaires involontaires entraînant des mouvements répétitifs ou de torsion.
• Des mouvements anormaux, involontaires et imprévisibles peuvent affecter différentes parties du corps.
• Le tonus musculaire peut être réduit, contribuant ainsi à une apparence molle ou faible.
• Il existe une susceptibilité accrue aux infections,fièvre, oujeûne. Cela peut entraîner une détérioration rapide des fonctions neurologiques et constituer une urgence médicale.
• Il y aurait des retards dans la réalisation des étapes de développement, notamment en matière de motricité et de parole.
• Il peut y avoir une crise métabolique lorsque des composés tels que les acides organiques s’accumulent à des niveaux inhabituellement élevés et dangereux.(5).
• Il peut y avoir des convulsions chez certaines personnes et certaines peuvent présenter un risque accru de changements neurodégénératifs au fil du temps.

Les prestataires de soins de santé doivent être conscients des manifestations cliniques, en particulier dans le contexte des antécédents médicaux et familiaux du patient. Un diagnostic précoce grâce au dépistage néonatal et à la prise en charge ultérieure, y compris une intervention diététique et des mesures d’urgence en cas de crise, peut avoir un impact sur les résultats à long terme des personnes atteintes de GA1.

Diagnostic de l’acidurie glutarique de type 1 (GA1)

Un diagnostic précoce et précis de GA1 est important pour mettre en œuvre une intervention rapide afin d’atténuer les dommages neurologiques potentiels.  Une évaluation approfondie des antécédents familiaux incluant la présence de consanguinité et un examen clinique détaillé contribuent au processus diagnostique. Le processus de diagnostic comprend(6): 

• Dépistage néonatal :GA1 est inclus dans les programmes de dépistage néonatal dans de nombreuses régions. Il s’agit de prélever des gouttes de sang séché sur un talon de nouveau-né. Des niveaux élevés de certains métabolites, notamment l’acide glutarique et l’acide 3-hydroxyglutarique, peuvent être détectés lors du dépistage néonatal.
• Test de laboratoire :L’analyse des acides organiques urinaires est effectuée pour rechercher des niveaux anormaux d’acide organique, notamment l’acide glutarique et l’acide 3-hydroxyglutarique.

Une analyse des acides aminés plasmatiques est effectuée pour rechercher la lysine.

• Tests génétiques :L’analyse de l’ADN est effectuée pour identifier les mutations du gène GCDH. Les mutations confirmées dans les deux copies des gènes sont cruciales pour un diagnostic définitif de GA1(7).
• Test de résonance magnétique :L’imagerie cérébrale est réalisée pour évaluer l’étendue des dommages neurologiques. Un élargissement des fissures sylviennes et des hémorragies sous-durales peuvent être retrouvés dans unIRM.

L’imagerie cérébrale permet d’identifier les anomalies révélatrices de GA1, notamment lors de crises encéphalopathiques aiguës.

Une évaluation complète des résultats cliniques, des résultats de laboratoire et des tests génétiques peut être nécessaire pour confirmer le diagnostic de GA1.

Approches thérapeutiques pour l’acidurie glutarique de type 1 (GA1)

Les approches thérapeutiques du GA1 visent à gérer les symptômes, à prévenir les crises aiguës et à minimiser les dommages neurologiques. Un diagnostic et un traitement précoces peuvent aider à prévenir les complications potentielles et peuvent favoriser une croissance et un développement psychomoteur typiques.(8).

Les approches thérapeutiques comprennent : 

• Gestion diététique :En raison de la dégradation altérée de la lysine, les interventions diététiques se concentrent sur la restriction de l’apport en lysine.(3).

La supplémentation en carnitine aide à éliminer les métabolites toxiques. Une supplémentation est souvent recommandée pour soutenir le métabolisme des acides gras et améliorer l’excrétion de l’acide glutarique.

• Traitement d’urgence pendant les crises :Lors de crises métaboliques aiguës, l’administration intraveineuse de glucose et d’insuline peut aider à stabiliser les voies métaboliques et à prévenir l’accumulation de métabolites toxiques.

Un traitement rapide des infections et autres facteurs de stress cataboliques est crucial pour éviter une compensation métabolique.

• Gestion à long terme :Des interventions pharmacologiques, notamment l’utilisation d’agonistes dopaminergiques pour gérer les troubles du mouvement et d’antagonistes des récepteurs NMDA pour soulager les symptômes neurologiques, peuvent être utilisées.

Des thérapies de réadaptation telles que la physiothérapie et l’ergothérapie peuvent être recommandées pour maintenir la mobilité, la force musculaire et les capacités fonctionnelles globales.

• Conseil génétique :Un conseil génétique doit être fourni à l’individu et aux membres de sa famille pour discuter de la nature héréditaire et des implications pour les grossesses futures.

Une surveillance régulière des marqueurs métaboliques est importante pour évaluer l’efficacité des interventions diététiques et médicales. L’évaluation neurologique et les évaluations développementales sont cruciales pour suivre la progression des symptômes et adapter le plan de traitement en conséquence. La détection précoce et le lancement rapide d’interventions thérapeutiques peuvent contribuer à de meilleurs résultats pour les personnes atteintes de GA1.

Pronostic de l’acidurie glutarique de type 1 (GA1)

Le pronostic de GA1 varie considérablement selon les individus et est influencé par plusieurs facteurs, notamment la gravité de la maladie, l’âge auquel les symptômes commencent, l’efficacité du traitement et la survenue de crises métaboliques.

GA1 pose plusieurs défis et un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée peuvent avoir un impact positif sur les résultats.

GA1 est une maladie qui dure toute la vie et les progrès dans la recherche et les stratégies de traitement se poursuivent. Le suivi médical continu, le conseil génétique et les réseaux de soins de soutien sont des éléments essentiels de la gestion du GA1 et de l’optimisation du bien-être général des personnes affectées.

Conclusion 

L’acidurie glutarique de type 1 (GA1) est un trouble métabolique héréditaire rare caractérisé par un déficit de l’enzyme glutaryl-CoA déshydrogénase. Cela provoque une accumulation de métabolites toxiques et des dommages neurologiques ultérieurs.

La maladie présente diverses manifestations cliniques, notamment une macrocéphalie, des troubles du mouvement et des retards de développement. Les approches thérapeutiques impliquent des stratégies multidisciplinaires comprenant la gestion diététique, l’intervention d’urgence lors de crises métaboliques et des stratégies à long terme. L’objectif est de minimiser l’accumulation de métabolites et de soutenir un développement neurologique optimal.

La recherche continue, la sensibilisation et les efforts de collaboration sont essentiels pour faire progresser la compréhension de GA1 et améliorer les soins et les résultats pour les personnes touchées.